Частота фку в разных регионах по данным 4-ой конференции Международного общества неонатального скрининга, 1999 г

У пациентов с ФКУ развиваются неврологические нарушения (задержка психомоторного развития с выходом в умственную отсталость, судороги, эпи-эквиваленты, нарушения мускульного тонуса и рефлекторной сферы, аномалии поведения и др.), поражение желудочно-кишечного тракта (рвота, снижение аппетита, умеренное увеличение печенки), кожи (дерматиты, экзема, гипопигментация кожи и ее деривата), почек (вторичная тубулопатия, обусловленная выведением патологических продуктов метаболизма, что сопровождается специфическим запахом мочи), и также другие клинические проявления. ФКУ манифестирует на первом году жизни, чаще возрасте 2-6 месяцев.

При классической ФКУ уровень ФА в крови достигает более 15 мг% (900-1200 мкмоль/л). В моче присутствуют продукты декарбоксилирования и трансаминирования ФА.

ФКУ, связанная с недостаточностью коферментов. Рядом с “классической“ формой ФКУ, описаны атипические формы. Приблизительно у 2% детей повышенная концентрация ФА обусловлена дефектом фермента, необходимого для образования тетрагидробиоптерина. Заболевание наследовалось аутосомно-рецесивно. Генетический дефект локализован на 4р15.3.

В случае недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается возобновление тетрагидробиоптерина (ВН4), который принимает участие как кофактор в гидроксилируванной ФА, тирозина и триптофана, которые необходимы для образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда (L-ДОФА и 5-окситриптофана). Это ведет к снижению содержания в тканях больного гомованильной и 5-оксиндолуксусной кислот. Существенно снижается уровень фолатов в крови, что обусловлено связью обмена фолатов и биоптерина (дигидроптеринредуктаза принимает участие в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты). ВН4 синтезируется с гуанозинтрифосфата. Известны несколько ферментных дефектов, которые ведут к его дефициту. У некоторых больных может быть выявлен дефицит дигидробиоптеринсинтетазы или гуанозинтрифосфатциклогидролазы.

Большинство детей практически невозможно отличить от классической ФКУ в течение первых месяцев жизни. В клинике преобладают тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирующее, нередко приводит к смерти в возрасте 2-3 лет.

Оказывается при проведении массового скрининга высокие концентрации ФА объединяются с повышением неоптерина и биоптерина в биологических жидкостях. При дефиците биоптеринсинтетазы возможно выявить значительное повышение уровня неоптерина, что сопровождается снижением уровня биоптерина (увеличение соотношения неоптерин/биоптерин; у детей с дефицитом редуктазы соотношение неоптерин/биоптерин низкое).

Диагностическую значимость имеет проведение нагрузочного теста с тетрагидробиоптерином: пероральное введение ВН4 в количестве 7-10 мг/кг нормализует концентрацию ФА сыворотки крови в течении 4-6 часов. Для подтверждающей диагностики используют определение активности ферментов: дигидроптеридинредуктазы в печени, лейкоцитах, эритроцитах, фибробластах кожи; активности дигидробиоптеринсинтетазы – в печени, почках, возможно, в эритроцитах; дефицита гуанозинтрифосфатциклогидролазы – в печени, лимофицах.

Стойкая ГФА . Состояние, которое сопровождается незначительным повышением кровяного ФА –до 15-20 мг%. Остаточная активность ФА-гидроксилазы у этих пациентов составляет 1-35%. Определяется при проведении массового скрининга. Рядом с повышенной концентрацией ФА у детей отсутствуют симптомы и они нормально развиваются без соблюдения специфической диеты. Показано ограничение пищевого белка и биохимический контроль уровня ФА, мониторинг развития ребенка.

Транзиторная ГФА. При этом наблюдается умеренное повышение ФА у некоторых новорожденных, особенно преждевременно рожденных После дозревания системы окисления тирозина у ребенка нормализуются уровни ФА и тирозина. Также может наблюдаться умеренное повышение ФА при отставании дозревания ФА-трансаминазы и получении молока, богатого белком. При кормлении ребенка женским молоком или смесями, приближенными по белковому составу к женскому молоку, уровень ФА нормализуется.

Материнская ФКУ. Отмечено, что у женщин, которые страдают ФКУ, рождались дети с умственной отсталостью. Тяжесть поражения плода (даже если он не страдает ФКУ) коррелирует с концентрацией ФА в крови матери. ФА проникает через плацентный барьер и аккумулируется в плаценте. У женщин, больных ФКУ отмечается повышенная частота спонтанных абортов, снижение массы детей при рождении, микроцефалия, умственная отсталость, врожденные пороки сердца, аномалии развития. При снижении уровня кровяного ФА у женщин (6-8 мг%) к планированию беременности, частота разных аномалий у плода резко снижается. Диета должна быть обогащена тирозином (3-8мг дополнительно), содержать незаменимые аминокислоты, витамины. Адекватная терапия может предотвратить большинство проявлений материнской ФКУ.

Тирозинемия новорожденных (недостаточность n-гидроксифенилпируватгидроксилазы). Сопровождается повышением тирозина и ФА в сыворотке крови. Течение заболевания у большинства детей безсимптомное, могут наблюдаться летаргия, нарушение питания, снижение двигательной активности. Корректируется после приема витамина С.

Выше перечисленные формы ГФА приведены в таблице 15.

Таблица 15