Общие принципы лечения метаболических болезней

Наблюдение за пациентами с врожденным метаболическим нарушением и их лечение требуют как подробного ознакомления с историей болезни, так и всестороннего понимания молекулярной основы и патофизиологических последствий дефектов генов. Для получения оптимального результата пациентам и их семьям необходимы непрерывная сочувствующая поддержка и консультации. Врожденные метаболические нарушения являются хроническими заболеваниями, которые вовлекают в патологический процесс различные системы и органы и которые зачастую являются прогрессирующими. Кроме того, такие генетические аспекты, как наследование болезни детьми, возможные нарушения у родственников пробанда, возможность выявления носителя и постановки пренатального или предимплантационного диагноза создают психосоциальные затруднения для инидивидов и их семей. Таким образом, при наблюдении за пациентами и их лечении в равной степени необходим разнообразный многопрофильный подход.

Ни для одного врожденного метаболического нарушения еще не разработана превентивная коррекция генетических дефектов (то есть, генная или молекулярная терапия). При разработке патогенетического лечения обычно пытаются компенсировать или нейтрализовать генетический блок (например, путем уменьшения уровня фенилаланина в рационе при фенилкетонурии). Помимо этого, симптоматическое лечение болезни (например, лекарственная терапия при кризах или инвалидное кресло с автоматическим управлением) необходимо для сохранения здоровья или/и улучшения качества жизни пациента. Главная цель состоит в том, чтобы помочь пациенту достичь оптимального уровня развития в детстве и максимальной независимости, социальной интеграции и чувства собственного достоинства в подростковом и взрослом возрасте. Этих целей можно достичь лишь с помощью многопрофильного подхода. К наблюдению за пациентом и его семьей и к их лечению должны привлекаться представители различных медицинских специальностей, а также таких смежных профессий, как специалисты в области диетотерапии, медсестры, психологи, физиотерапевты, работники медико-социальной службы, логопеды и учителя. Семьи могут получать полезную эмоциональную поддержку и практичные советы от встреч с другими подобным образом пораженными семьями. Теоретически специалист в области врожденных метаболических нарушений должен координировать все аспекты наблюдения и лечения пациента в тесном сотрудничестве с семейным врачом или педиатром.

Особую ценность для анестезии и хирургии представлял выявленный почти 50 лет тому назад факт, что генетически детерминированные варианты бутирилхолинстеразы, холинстеразы, обнаруженные в сыворотке крови, продлевают действие сукцинилхолина—средства, используемого в хирургии для расслабления мышц. По заключению хирургов, пациенты с недостаточной активностью этого фермента остаются парализованными и неспособными к длительному дыханию. Исследование этих ферментных вариантов, которых существует множество, проводилось c помощью спектрофотометрии в присутствии ингибитора дибукаина; процентное содержание этого ингибитора называется дибукаиновым числом. Лечение пациента с этой проблемой состоит попросту в продолжении вспомогательной вентиляции легких до тех пор, пока не произойдет расщепление сукцинилхолина. Все сложные эфиры карбоновых кислот в конце концов гидролизуются, несмотря на отсутствие характерной активности эстеразы.

Большой риск анестезии для пациентов с мукополисазаридозом является результатом нестабильности сустава первого и второго шейных позвонков. Это является проблемой, заслуживающей особого внимания, при мукополисазаридозе IV типа (болезнь Моркио), однако пациенты с мукополисазаридозом (MПС) II и VI типов также входят в группу с повышенным риском. Отмечен ряд летальных исходов в результате осложнений от анестезии. Для пациентов с МПС требуется аккуратная «укладка» с избеганием переразгибания шеи. Этих пациентов следует подвергать общей анестезии лишь в тех центрах, в которых врачи-анестезиологи имеют достаточный опыт работы с такими заболеваниями.

При подготовке к хирургической операции у пациента или его родителей следует собрать сведения о предыдущих проблемах, связанных с анестезией, о наличии приступов апноэ во сне или транзиторного паралича, которые должны служить признаком нестабильности шейного отдела позвоночника. Врач должен обследовать пациента на предмет наличия кифосколиоза со сдавлением шейных связок. Следует определить артериальное давление и выполнить электрокардиограмму (ЭКГ), эхокардиограмму, ренгенограмму грудной клетки и шейного отдела позвоночника. Пациенты с кифосколиозом должны иметь результаты исследований функции легких. Полезными могут также оказаться исследования поведения пациента во время сна. Пациенты с симптомами или данными анамнеза о сдавлении шейных связок должны быть подвергнуты магнитно-резонансной спектроскопии позвоночника.

Интубация и наркоз могут быть затруднены из-за наличия ограниченного пространства гортани, макроглоссии, микрогнатии и неподвижности шеи; поэтому может потребоваться введение гораздо меньших, чем обычно, трубок. Во избежание травмирования шейных связок может оказаться необходимым фиксирование шеи с помощью бандажа или накладывания гипса. Гиперсекреция может приводить к послеоперационным проблемам с легкими. Выход из наркоза может быть замедленным, иногда наблюдается обструкция дыхательных путей. Всякий раз, когда это возможно, предпочтительно применение местной анестезии. Однако у пациентов с синдромами Хантера или Санфилиппо её применение может оказаться невозможным. Применение общей анестезии предпочтительно в целях седативного эффекта и необходимости контроля над дыхательными путями.

Полагают, что общая анестезия и стресс, создаваемый операцией, осложняются острым поражением мышц у пациентов с нарушениями окисления жирных кислот. Эти механизмы запуска острого приступа особенно заметны при миопатической форме дефицита карнитинпалмитоилтрансферазы (СРТ) II. При дефиците гидроксиацил-СоА-дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью (LCHAD) (см. главу 6). Почечная недостаточность является осложнением миоглобинурии. Оптимальный подход состоит в том, чтобы анестезии и хирургической операции у этих пациентов предшествовало введение глюкозы и воды и избежание голодания, что достигается путем ранней постановки системы для внутривенного вливания. При миоглобинурии концентрация внутривенно вводимой глюкозы должна составлять 10% или выше; для сохранения эугликемии необходимо введение дополнительного количества инсулина.

Хирургическая операция и анестезия могут также вызывать метаболический криз при болезни Рефсума посредством мобилизации фитановой кислоты из жировых депо. При этом заболевании применяются те же самые превентивные подходы.

Пациенты со многими метаболическими заболеваниями подвержены повышенному риску развития гипогликемии. Для этих пациентов голодание перед общей анестезией и хирургической операцией может иметь пагубные последствия. Целью лечения является сохранение эугликемии, т.е. концентрации глюкозы в крови выше 4 ммоль/ л. К числу заболеваний группы риска относятся нарушения окисления жирных кислот (см. главу 6), гликогенозы, нарушения глюконеогенеза (например, дефицит фруктозо-1,6-дифосфатазы), гиперинсулинизм и кетонемическая гипогликемия (см. главу 6). Перед планированием хирургической операции в каждом из этих случаев следует изучить историю болезни пациента и переносимость им голодания. Большинство пациентов с нарушениями окисления жирных кислот не развивают гипогликемию до тех пор, пока они не пробудут в голодном состоянии более 12 часов, но некоторые пациенты с гликогенозом или гиперинсулинизмом не могут переносить голод в течение даже 4 часов.

Пациентов, подвергающихся коротким или незначительным операциям, следует включать в список операций в полдень или позже и при этом им следует ввести глюкозу. Пациентам, получающим глюкозу ночью через назогастральный зонд, до прекращения назогастрального введения следует вводить глюкозу внутривенно с помощью системы для внутривенного вливания. Задолго до развития гипогликемии каждому пациенту должна внутривенно вводиться глюкоза 10% концентрации; внутривенное введение глюкозы следует прекращать лишь после того, как пациент будет способным есть и усваивать пищу, содержащую сахар. Канюлю не следует удалять до тех пор, пока не будет исключена возможность рвоты. Глюкозу 10% концентрации обычно не следует применять в дозах, приближающихся к 2500 мл/м2/сутки. Это эквивалентно дозе 150 мл/кг у младенцев в возрасте до 1 года; 100 мл/кг--у детей в возрасте 1-2 лет; 1200-1500 мл/кг-- у детей в возрасте 2-6 лет; и 1500-2000 мл/кг—у детей в возрасте старше 6 лет. Дозы можно изменять в зависимости от определенных уровней глюкозы в крови.

У пациентов с органической ацидурией целью лечения является сведение к минимуму катаболизма. Это лучше всего достигается путем избежания применения анестезии и хирургических операций, если это вообще возможно, до тех пор, пока пациент не достигнет оптимального метаболического состояния. При подготовке к операции следует удостовериться в наличии метаболического баланса путем контроля содержания кетонов в моче и аммиака, pH и электролитов в крови, а в случае болезни «кленового сиропа»— концентрация аминокислот в плазме крови. Введение глюкозы и воды в режиме, применяемом при гипогликемии, сводит катаболизм к минимуму. При болезни «кленового сиропа» задолго до выполнения анестезии пациенту следует вводить аминокислоты в дозе, составляющей одну треть суточной потребности пациента или 0,25 г/кг. На этой стадии идеальным было бы введение внутривенных препаратов аминокислот, предназначенных для лечения болезни «кленового сиропа». После завершения операции внутривенное введение глюкозы следует продолжать до тех пор, пока не станет возможным пероральный прием пищи и пока не будет достигнута стабилизация уровня электролитов. Пациенту с болезнью «кленового сиропа» на время можно оказывать поддержку с помощью внутривенного введения аминокислот или, при невозможности его осуществления, назогастрального капельного введения аминокислот; при этом следует контролировать концентрации аминокислот в крови.

При нарушениях орнитинового цикла целью лечения является избежание возникновения гипераммониемии путем сведения к минимуму катаболизма. Метод лечения такой же, как при органических ацидуриях, за исключением того, что аммиак является веществом, содержание которого должно тщательно контролироваться.

Кроме того, пациентам, лечение которых осуществляется с помощью аргинина или цитруллина, следует внутривенно вводить аргинин. Обычной используемой дозой пациента является 2,5 г аргинина на 50 мл 10% глюкозы, который следует впрыскивать с помощью шприца в раствор глюкозы. У пациентов, принимающих бензоат натрия, фенилбутират или то и другое, используется вводимая внутривенно смесь бензоата-фенилацетата в разведении 2,5 г каждого на 50 мл 10% глюкозы. При коротких операциях эти лекарственные средства могут применяться в послеоперационный период. При продолжительных операциях тем, кто, вероятно, особенно склонен к катаболизму, и при наличии гипераммониемии лекарственные средства могут вводиться во время операции.