Метаболические болезни

Общие клинические проявления и биохимические показатели

МБ являются индивидуально редкими, но общая частота составляет по разным данным от 1:500 до 1:3000 новорожденных. Большинство этих заболеваний ярко проявляются в неонатальном периоде после прекращения плацентарного кровотока и начала функционирования собственного метаболизма. Но поскольку МБ реализуется еще внутриутробно, результаты нарушенного метаболизма плода могут сказаться на состоянии здоровья беременной и поэтому акушерский анамнез играет огромную роль в антенатальном поиске МБ:

спонтанный аборт или мертворождение в анамнезе должны расцениваться как элиминация нежизнеспособного ребенка. Мужской пол такого плода может свидетельствовать об Х-сцепленной форме МБ;
наличие патологических изменений у беременной, таких как затянувшаяся рвота беременных или острая жировая дистрофия печени могут быть следствием нарушения у плода окисления жирных кислот.

Мать, являясь гетерозиготным носителем патологического гена, переживает метаболический стресс вследствие влияния продуктов метаболизма плода, которые поступают в ее кровоток и нарушает состояние здоровья.

Гиперактивность плода, ритмичные его движения свидетельствуют еще об одном проявлении нарушенного метаболизма – о судорогах, возникающих внутриутробно.

Когда следует подумать о наследственных болезнях обмена?

ٱ Если в неонатальном периоде начальными признаками являются:

летаргия
отказ от еды
потеря массы
полипное
гипотермия
гипотония
необычные движения
гепатомегалия.

ٱЕсли в дальнейшем развитие клинических признаков характеризуется судорогами, полиорганными изменениями, комой. Обычно эти симптомы неспецифичны, т.к. метаболические болезни часто сочетаются с инфекцией.

В неонатальном периоде МБ проявляются одним из трех факторов:

нарушением синтеза и распада сложных молекул;
интоксикацией;
энергетической недостаточностью.

Нарушение синтеза сложных молекул обычно приводит к патологии эмбриогенеза и, как к следствию, появлению дизморфических черт лица. Например, нарушение пероксисомного биогенеза формирует фенотип синдрома Цельвегера, Рефсума, генетический блок в синтезе холестерола – фенотип синдрома Смита-Лемли-Опитца.

Нарушение распада сложных молекул приводит к их накоплению и, вследствие этого, к формированию специфического внешнего вида, позволяющего врачу-клиницисту заподозрить такое заболевание. Например, синдром Гурлер (следствие нарушение распада мукополисахаридов), болезнь Тея-Сакса (нарушение распада ганглиозидов).

Интоксикация заставляет заподозрить МБ. С первым глотком молока матери ребенок подвергается влиянию метаболитов и, как следствие, у него развивается энцефалопатия уже в первые 72 часа жизни. Например, при нарушении цикла мочевины (блок выведения аммиака), органических ацидуриях (блок в обмене аминокислот), галактоземии (блок в обмене галактозы).

Энергетическая недостаточность.

При нарушении биоэнергетического обмена начальные проявления характеризуются лактат-ацидозом, отражающим нарушение продукции АТФ. Спектр клинических проявлений довольно широкий. Частым симптомом является сравнительно ранняя интоксикация, которая может иметь затяжной характер с развитием декомпенсации. Продукция энергии может также нарушаться, если источник энергии (еда) не поступает в организм в необходимом качестве и количестве или при развитии интеркуррентных инфекций.

Исследование механизма запуска метаболических кризов при наследственных нарушениях обмена позволило отметить ряд факторов, на которые указывали родители как на инициирующие. Среди них:

- голодание;

- инфекции;

- операции;

- травмы.

Эти факторы обнаружены у больных с нарушением белкового, углеводного и биоэнергетического обмена.

Установлено, что высокий уровень потребления белков или ускоренный белковый катаболизм инициирует проявления аминоацидопатий, органических ацидурий, дефекты цикла мочевины.

Значительная углеводная нагрузка реализует митохондриопатии.

Потребление большого количества фруктов реализует непереносимость фруктозы, молочных продуктов – галактоземии.

Значительная жировая нагрузка приводит к манифестации нарушений окисления жирных кислот; злоупотребление лекарствами влияет на манифестацию порфирии, недостаточности глюкозо-6-фосфат-1-дегидрогеназы, нарушений окисления жирных кислот; злоупотребление физическими нагрузками инициирует гемолитический криз при скрытой митохондропатии.

Отличительным свойством МБ является наличие бессимптомного периода, длящегося у разных больных и при разных нарушениях обмена различное время. Однако это утверждение относительно. Чем больше мы вникаем в глубину метаболических тайн, тем все больше понимаем, что признаки есть с самого начала "ошибки" обмена, но мы еще не научились их видеть и адекватно оценивать. Совершенно очевидно, что достаточно продолжительное время признаки МБ могут иметь неспецифический характер и их легко спутать с "сепсисом", "родовой травмой", "перинатальной энцефалопатией". Поздняя диагностика МБ приводит к полной манифестации МБ и инвалидизации, тогда как ранняя дает возможность своевременного и эффективного лечения – патогенетической терапии, направляющей метаболизм в нужное русло.

В настоящее время систематизированы общие клинические проявления МБ, позволяющие заподозрить этот вид наследственной патологии в разных возрастных группах.

К ним относятся:

- неустановленный диагноз;

- неустановленная причина внезапной смерти;

- необычные запах выдыхаемого воздуха, тела, мочи, цвет мочи;

- наличие сибсов с неустановленным диагнозом, сепсисом, энцефалопатей;

- нарушение психофизического развития;

- появление признаков болезни при переходе на иную диету;

- пристрастие или отвращение к отдельным продуктам;

- судороги;

- нарушение мышечного тонуса;

- органомегалия;

- изменения кожи (опрелости, толстая кожа, пигментация);

- ограничение подвижности суставов;

- гирсутизм;

- икота, рвота;

- кровнородственный брак.

Неонатальные судороги являются одним из первых клинических признаков МБ, особенно, если наблюдаются упорные судороги при отсутствии в анамнезе асфиксии в родах. Они могут быть при перечисленных МБ:

Различные нарушения	Подтверждающие исследования
недостаточность пиридоксина	проба с пиридоксином
некетотическая гиперглицинемия	определение глицина в цереброспинальной жидкости и плазме (соотношение цереброспинальная жидкость:плазма более 0,09).
дефицит 3-фосфоглицерат- дегидрогеназы	определение серина в цереброспинальной жидкости (низкий уровень)
дефицит биотинидазы	определение биотинидазы
дефицит сульфитоксидазы и кофактора молибдена	определение сульфатов в свежей моче
нарушение пуринового обмена	определение пуринов мочи
пероксисомные болезни	определение длинноцепочечных жирных кислот

Судороги наблюдаются и при других нарушениях промежуточного метаболизма и обычно сопровождают энцефалопатию, как, например, при болезни кленового сиропа. Мышечная гипотония является характерным признаком некетотической гиперглицинемии и дефицита сульфитоксидазы.

Важную роль играют биохимические методы подтверждения клинического диагноза. При наличии указанных клинических признаков, изучение биохимического профиля больного оказывается чрезвычайно ценно.

Таблица 2

Биохимические показатели крови в диагностике метаболических нарушений (по Nenad Blau, Marinus Duran and Milan E. Blaskovich)

Биохимический показатель

Нарушение/источник

Глюкоза ↓

Аммоний ↑

Газы крови (ацидоз)

Газы в крови

(алкалоз)

Лактат ↑ и /или

Пируват

Креатинин ↑

Мочевина ↑

Мочевина ↓

Мочевая

кислота ↑

Мочевая

кислота ↓

Аспартат/Аланин аминотрансфе-раза ↑ (АСАТ/АЛАТ)

Креатинкиназа (КК) ↑

Щелочная фосфатаза

(ЩФ) ↑

Лактат дегидрогеназа (ЛДГ) ↑

Триглицериды ↓

Триглицериды ↑

Холестерол ↓

Холестерол ↑

Миоглобин ↑

Ферритин ↑

Гематологическая

Нейтропения

Тромбоцитопения

Анемия (Hb ↓)

Вакуолизирован-ные лимфоциты в мазках перифе-рической крови

Ретикулоциты ↑

Тирозинемия тип 1

Болезнь «кленового сиропа» (MSUD)

3-Метилкротонилглицинурия

3-Метилглютаконовая ацидурия, другие типы

Дефицит 3-Гидрокси-3-метилглютарил-КоА лиазы

Метилмалоновая ацидемия

Дефицит 2-Кетоглютарат дегидрогеназного комплекса

Нарушение поступления карнитина

Дефект карнитин палмитоилтрансферазы 1 (КПТ 1)

Дефицит алкарнитин транслоказы

Дефицит карнитин палмитоилтрансферазы 2 (КПТ 2)

Дефект жирных кислот с очень длинной углеродной цепью

Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот со средней углеродной-цепью (СЦАД)

Дефицит длинно-цепочечной 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы (ДЦГАД)

Дефект трифункционального белка

Множественная недостаточность ацил-КоА дегидрогеназ (МАД)

Болезни накопления гликогена (БНГ) типы 1, 3, 6, 8, 9, 0

Галактоземия

Наследственная непереносимость фруктозы

Дефицит фруктозо-1, 6-дифосфотазы

Дефицит пируват карбоксилазы

Дефицит глицерол киназы

Изовалериановая ацидемия

Болезнь «кленового сиропа»

3-Метилкротонилглицинурия

3-Метилглютаконовая ацидурия, другие типы

Дефицит ботинидазы

Дефицит 3-оксотиолазы

Метилмалоновая ацидемия

Пропионовая ацидемия

L-2-Гидроксиглутаровая ацидурия

Нарушения цикла мочевины

Синдром гиперорнитинемии– гипераммонемии – гомоцитруллинурии (ГГГ)

Двухосновная аминоацидурия

Нарушение поступления карнитина

Дефицит карнитинпальмитоил трансферазы КПТ 1

Дефицит ацилкарнитин транслоказы

Дефицит среднецепочечной ацил-СоА –дегидрогеназы

Нарушение митохондриального энергетического обмена (МИТЭО) Тяжелые общие заболевания печени

Болезнь «кленового сиропа» (MSUD)

Изовалериановая ацидемия

3-Метилкротонилглицинурия

3-Метилглютаконовая ацидурия тип 1

3-Метилглютаконовая ацидурия, другие типы

Дефицит 3-Гидрокси-3-метилглютарил-КоА лиазы

Дефицит биотинидазы

Дефицит голокарбоксилазы синтетазы

Пропионовая ацидемия

Дефицит 3-Оксотиолазы

3-Гидроксиизомасляная ацидурия

Метилмалоновая ацидемия

Дефицит карбоксилазы

Метилмалоновая ацидемия, кобаламин С и D

Дефект 2-Кетоглютарат дегидрогеназного комплекса

Дефицит малонил-КоА декарбоксилазы

Дефицит глютатион синтетазы

Пироглютамовая ацидурия (5-оксопролинурия)

Цитруллинемия

Аргининянтарная ацидемия

Нарушение захвата карнитина

КПТ 1

Дефицит ацилкарнитин транслоказы

КПТ 2

ОДЦАД

СЦАД

SCAD

Множественная недостаточность ацил-КоА дегидрогеназ (МАД)

Болезни накопления гликогена, типы 1 и 3

Галактоземия

Наследственная непереносимость фруктозы

Дефицит фруктозо-1, 6-дифосфотазы

D-Глицериновая ацидемия

Дефицит глицерол киназы

МИТЭО

Дефицит пируват карбоксилазы

Гипераммонемия

Липидная гиперплазия надпочечников

Дефицит биотинидазы

Дефицит голокарбоксилазы синтетазы

3-Гидроксиизомасляная ацидурия

Дефект 2-Кетоглютарат дегидрогеназного комплекса

Дефицит фумаразы

Дефицит фруктозо-1, 6-дифосфотазы

L-2-Гидроксиглутаровая ацидурия

Гипераммонемия

ДЦГАД, трифункциональный белок

БНГ 1, 3, 6, 9, 0

Дефицит пируват карбоксилазы

МИТЭО

Дефицит лизосомального переносчика цистина, новорожденных

Дефицит лизосомального переносчика цистина, подростковый

Гипероксалурия тип 1

Дефицит малонил-КоА декарбоксилазы

Дефицит лизосомального переносчика цистина, младенеческий

Дефицит лизосомального переносчика цистина, подростковый

Гипероксалурия тип 1

Гипераммонемия

Двухосновная аминоацидурия

Лизинурическая непереносимость белка

СЦАД

Наследственная непереносимость фруктозы

БНГ 1

БНГ 7

Дефект гипоксантин фосфорибозил трансферазы (ГФТ)

Дефект фосфорибозилпирофосфат синтетазы (ФРПС)

Дефект гуанидиноацетатметилтрансферазы

Дефицит кофактора молибдена

Дефицит пурин нуклеозид фосфорилазы (ПНФ)

Дефицит ксантин оксидазы/дегидрогеназы

Тирозинемия тип 1

3-Метилглютаконовая ацидурия, другие типы

Мевалоновая ацидурия

Дефицит 2-кетоглютарат дегидрогеного комплекса

Дефицит фумаразы

Дефицит малонил-КоА декарбоксилазы

Дефицит орнитин транскарбамилазы

Аргиниянтарная ацидурия

Дефицит аргиназы

Лизинурическая непереносимость белка

Нарушение потребления карнитина

КПТ 1, КПТ 2

ОДЦАД

СЦАД, SCAD

ДЦГАД, трифункциональный белок

Галактоземия

Наследственная непереносимость фруктозы

Дефицит фруктозы-1, 6-дифосфотазы

БНГ 3-7

БНГ 4 , 7

Дефицит3β-Гидрокси-Δ⁵-С₂₇-стероид дегидрогеназы (3β-ГСДГ)

Дефицит3-Оксо-Δ⁴-стероид 5β-редуктазы

Болезнь Вильсона

Дефицит кислой липазы (Болезнь Вольмана)

Дефицитα₁-Антитрипсина

3-Метилглютаконовая ацидурия тип 1

3-Метилглютаконовая ацидурия, другие типы

Мевалоновая ацидурия

КПТ 2

ОДЦАД

ДЦГАД, трифункциональный белок

БНГ 2

БНГ 3

БНГ 5

Дефицит миоаденилат деаминазы

Дефицит 3β-Гидрокси-Δ⁵-С₂₇-стероид дегидрогеназы (3β-ГСДГ)

Дефицит3-Оксо-Δ⁴-стероид 5β-редуктазы

Лизинурическая непереносимость белка

Двухосновная аминоацидурия

БНГ 5

Абеталипопротинемия

Гипобеталипопротинемия

БНГ 1

Дефицит глицеролкиназы

Дефицит липопротеин липазы

Дефицит аполипопротеин С-II

Дисбеталипопротинемия

Дефицит печеночной липазы

Дефицит лецитин холестерол ацилтрансферазы (ЛХАТ)

3-Метилглютаконовая ацидурия, другие типы

Мевалоновая ацидурия

Абеталипопротеинемия

Гипобеталипопротеинемия

Дефицит3β-Гидрокси-Δ⁵-С₂₇-стероид дегидрогеназы (3β-ГСДГ)

Дефицит3-Оксо-Δ⁴-стероид 5β-редуктазы

Синдром Смита-Лемли-Опица

Дефицит липопротеин липазы

Дефицит аполипопротеин С-II

Дисбеталипопротинемия

Дефицит печеночной липазы

Гиперхолестеролемия

Дефект апоВ-100

Дефицит ЛХАТ

Дефицит стерол 27-гидроксилазы (церебро-сухожильный ксантоматоз, ЦСК)

КПТ 2

БНГ 2

Двухосновная аминоацидурия

Лизинурическая непереносимость белка

Изовалериановая ацидемия

3-Метилкротонилглицинурия

Метилмалоновая ацидемия

Пропионовая ацидемия

Дефицит карбамил фосфат синтетазы

Лизинурическая непереносимость белка

Наследственная оротовая ацидурия

Болезнь Вильсона

Изовалериановая ацидемия

Мевалоновая ацидурия

Дефицит 3-Метилкротонил-КоА карбоксилазы

Метилмалоновая ацидемия

Пропионовая ацидемия

Лизинурическая непереносимость белка

Тирозинемия тип 1

Метилмалоновая ацидемия

Пироглютамовая ацидурия (5-оксопролинурия)

Дефицит γ – Глютамилцистин синтетазы

Кобаламин С и D

Лизинурическая непереносимость белка

Наследственная оротовая ацидурия

Дефицит пиримидин-5-нуклеотидазы

Семейный дефицит лецитин : холестерол ацилтрансферазы

Болезнь Вильсона

Дефицит кислой липазы (Болезнь Вольмана)

Почти все лизосомные болезни накопления

Дефицит γ – Глютамилцистеин синтетазы

Дефицит γ – Глютамил транспептидазы

БНГ 2

Трудности своевременного распознавания МБ очевидны и они связаны с рядом обстоятельств:

- клиническое проявление одного и того же МБ может варьировать даже в пределах семьи;

- возможны разнообразные мутации с разной силой проявления патологического гена при одинаковых мутациях;

- манифестация заболеваний особенно вариабельна у женщин с Х-сцепленным типом наследования вследствие различий в лайонизации Х-хромосомы (степени активации) (например, дефицит орнитинтранскарбамилазы);

- доминантные мутации с разной степенью пенентрантности также сопровождаются клиническим полиморфизмом;

- успешное лечение пораженных женщин восстанавливает репродуктивную функцию семьи, но плод, будучи гетерозиготой, может пострадать от токсических метаболитов;

- метаболические болезни, протекая как катастрофы неонатального периода, маскируются под «перинатальные энцефалопатии», «родовую травму», «сепсис»;

- хроническая интермиттирующая форма может характеризоваться преходящими неврологическими нарушениями или проявляться метаболическим кризом на фоне респираторной инфекции, диареи, «банкетной» еды;

- хроническая прогрессирующая форма, манифестируя рано, скрывается за признаками задержки психомоторного развития, нарушения питания, нарастающими неврологическими симптомами, клиническими проявлениями иммунодефицита в виде хронической кандидозной инфекции.

Для своевременной диагностики и адекватной терапии в каждом случае МБ чрезвычайно важно знать:

какие факторы нарушают точность работы генов, кодирующих ферменты, и мешают ферментативным системам эффективно работать, приводя к манифестации МБ;
каков спектр МБ в регионе обследования и какова частота отдельных его форм;
какие основные клинические проявления формируют гомо- и гетерозиготный фенотип наиболее распространенных болезней обмена;
как можно распознать с помощью классических генетических методов и современных технологий ту или иную форму МБ;
что поставить на вершину диагностического айсберга – клинические проявления или биохимические признаки;
как выйти на тропу патогенетической терапии;
как выстроить адекватный прогноз для пробанда и семьи при МБ.

Классификация метаболических болезней (J.Zschoke, G.Hoffmann, 1999)

Нарушения промежуточного обмена:

Нарушение биосинтеза и расщепления сложных молекул:

Дефекты медиаторов и связанные с ними нарушения:

нарушения обмена аминокислот (аминоацидопатии);

- органические ацидурии;

- нарушение детоксикации аммиака;

Нарушения окисления жирных кислот и кетогенеза;

Нарушения обмена углеводов и их транспорта:

-нарушения обмена галактозы и фруктозы;

-нарушение обмена глицерола;

- нарушение гликогенеза и накопления гликогена;

- нарушение транспорта углеводов;

Митохондриальные нарушения;

Нарушения, связанные с недостаточностью витаминов;

Нарушения транспорта аминокислот;

Нарушение метаболизма пептидов;

Нарушение метаболизма минералов:

- нарушение метаболизма меди;

- нарушение метаболизма железа;

- нарушение метаболизма цинка.

- нарушение метаболизма пуринов и пиримидинов;

- лизосомные болезни накопления;

- пероксисомные болезни накопления;

- нарушение метаболизма изопреноидов и стеринов;

- нарушение метаболизма желчных кислот и гемов;

- врожденные нарушения гликозилирования;

- нарушения метаболизма липопротеинов.

- нарушения метаболизма глицина и серина;

- нарушения обмена птеринов и биогенных аминов;

- нарушение метаболизма гамма-аминобутиратов.

Содержание