Нарушение промежуточного обмена

Аминоацидопатии

Аминоацидопатии возникают в результате нарушения расщепления аминокислот в цитозоле. Аминоацидопатии могут быть связанными или не связанными с функцией митохондрий. Если аминоацидопатии сопровождаются недостаточностью нескольких митохондриальных ферментов (недостаточность дегидрогеназы кетокислот с разветвленной боковой цепью или недостаточность орнитинаминотрансферазы) но не связаны с СоА-активированными метаболитами, они тоже относятся к аминоацидопатиям.

Органические ацидурии отличаются от аминоацидопатий тем, что они связаны с митохондриальными ферментами и СоА-активированными метаболитами.

Клинические признаки при аминоацидопатиях имеют разную степень выраженности, но в любом случае, они связана с накоплением в организме токсических промежуточных продуктов обмена.

Диагноз аминоацидопатии ставится на основании определения концентрации аминокислот в моче или крови (схемы 1 -4). Определение характера нарушений влечет за собой диетотерапию с ограничением белка и тех аминокислот, которые в данной ситуации вовлечены в метаболический дефект, лечение катаболических состояний, которые приводят к расщеплению большого количества белка. Эффективным является в определенных случаях ингибирование биохимического фактора перед возникновением генетической недостаточности, в результате чего опасная болезнь превращается в дополнительное доброкачественное накопление аминокислот путем предотвращения накопления разрушающих веществ.

Органические ацидурии

В последнее время предметом научного исследования и практического поиска стали заболевания, вызванные нарушением метаболизма аминокислот, которые называются органическими ацидуриями (ОА). Классические органические ацидурии связаны с дефицитом митохондриального метаболизма. Интерес к ОА связан с тем, что большинство катастроф перинатального периода и внезапной смерти связаны именно с этими МБ, число которых постоянно растет.

Источниками органических кислот в организме являются:

• аминокислоты;

• жирные кислоты;

• углеводы;

• холестерол;

• пурины, пиримидины;

• нейротрансмиттеры;

• продукты питания;

• лекарственные препараты;

• продукты жизнедеятельности бактерий.

Общие патогенетические механизмы ОА.

• Развитие острого или хронического метаболического ацидоза вследствие накопления ОК.

• Образование соединений типа органические кислоты-КоА приводит к истощению сукцинил- и ацетил-КоА и нарушению процессов глюконеогенеза.

• Ингибирование соединениями ОК КоА реакций цикла Кребса, что приводит к нарушению утилизации эфиров КоА, повреждению процессов кетолиза и синтеза АТФ и накоплению пирувата и лактата.

• Образование эфиров карнитина с соединениями ОК КоА, что приводит к истощению его запасов в митохондриях.

• Вызванное ингибированием цикла Кребса и истощением запасов карнитина повреждение митохондрий.

• Нарушение вследствие повреждения митохондрий цикла мочевины и накопление аммиака.

• Ингибирование некоторыми ОК системы утилизации глицина, что вызывает повышение его уровня в организме и проявление его нейротропных особенностей (группа кетотических гиперглицинемий, которая включает пропионовую, изовалериановую, метилмалоновую ацидурии та β кетотиолазную недостаточность).

Рис. 29 – Хроматографический профиль аминокислот суточной мочи, цистинурия

Рис. 30– Хроматографический профиль аминокислот крови. Повышенное содержание глутаминовой кислоты

Рис. 31 – Хроматографический профиль свободных аминокислот крови. Повышение уровня аланина

Клинические проявления органических ацидурий:

• Дистресс – синдром или "сепсис" новорожденного, через несколько часов, или дней после рождения при отсутствии доказательного акушерского или инфекционного анамнеза;

• Интравентрикулярное кровоизлияние у доношенного новорожденного;

• Кровоизлияние в сетчатку, или хронический субдуральный выпот, субдуральная гематома у ребенка 1-2 года жизни;

• Синдром внезапной смерти, синдром апноэ во время сна больного, или сибсов;

• Симметрические признаки нарушения миелинизации, глиоза, фронтотемпоральной и мозжечковой атрофии, найденные при КТ или ЯМРТ;

• Иммунологическая недостаточность;

• Отсутствие точного диагноза, который объясняет рецидивирующее ухудшение состояния больного;

• Клинико-лабораторные признаки гепатита при отсутствии инфекционного или токсического поражения печени;

• Вялость, кома, синдром Рейе;

• Приступы гипокетотической гипогликемии;

• Непереносимость физических нагрузок, жару, голод;

• Синдром "вялого ребенка", миопатия, мышечная гипотония, рецидивирующие боли в мышцах, признаки миолиза;

• Специфические, нехарактерные для здорового человека запах тела, волос, мочи;

• Аномальный (черный, голубой, красный, зеленый) цвет мочи;

• Нарушение поведения, регресс в психомоторном развитии, которые возникли после "легкой" простуды или кишечной инфекции;

• Аллопеция;

• Дерматит;

• Задержка физического развития;

• Несвязанные с хромосомными аномалиями или действием терратогенов врожденные пороки развития, дизморфии лица, пороки сердца;

• Неврологическая патология, включая периферическую нейропатию;

• Необъяснимое нарушение слуха;

• Необъяснимое нарушение зрения;

• Нарушение развития речи;

• Отказ от белковой или жирной пищи и возникающие после ее приема тошнота и рвота;

• Ревматоидный артрит и любая артропатия, не связанная с аутоиммунными реакциями и инфекциями;

• Расторможенность и гиперактивность;

• Психоз и аутизм;

• Необъяснимые долгие запоры и поносы;

• Медикаментозная аллергия.

Клинические типы классических органических ацидурий (по Johannes Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999):

1. Неонатальная форма всегда протекает как "катастрофа" неонатального периода".

Маркерные признаки:

• внезапно возникающие в первые дни жизни у раннее "здорового" новорожденного отказ от еды и рвота;

• респираторный дистресс, апноэ и цианотические атаки, вялость, энцефалопатия, которые нельзя объяснить более частыми причинами;

2. хроническая интермитирующая форма (манифестирует в любом возрасте после неонатального периода).

Маркерные признаки:

• "кетотическая гипогликемия", которая протекает с выраженными в разной степени переходящими неврологическими расстройствами (особенно у детей до 6 месяцев и старше 6 лет);

• метаболическая катастрофа, которая возникла на фоне респираторной инфекции, диареи, употреблении "банкетной" еды, клинически не отличающимися от синдрома Рейе.

3. Хроническая прогрессирующая форма (начинается, как правило, в раннем детском возрасте).

Маркерные признаки:

• Ведущими являются прогрессирующая задержка психомоторного развития и прогрессирующие или периодически утяжеляющиеся экстрапирамидные расстройства;

• нарушение пищеварения, анорексия, частые рецидивирующие рвоты;

• развитие метаболической катастрофы, как при хронической интермиттирующей форме с последующим увеличением неврологической симптоматики;

• клинические проявления иммунодефицита в виде хронической кандидозной инфекции;

• остеопороз.

У больного любого возраста,с внезапно развившейся метаболической катастрофой, вероятность органической ацидурии очень высокая.

Общие лабораторные признаки ОА (показатели могут быть измененными только во время метаболического кризиса).

• Ацидоз с увеличенным анионным интервалом.

• Кетонемия, кетонурия (не при всех ОА).

• Кетонемия, кетонурия в сочетании с гиперглицинемией (при изовалериановой, пропионовой, метилмалоновой ацидуриях и недостаточности кетотиолазы, кетотической гиперглицинемии).

• Гипогликемия, гипергликемия, или частые колебания уровня глюкозы в крови.

• Повышенный уровень лактата.

• Повышенный уровень триглицеридов в крови (непостоянный признак).

• Непостоянное повышение уровня мочевой кислоты.

• Небольшое или выраженное повышение уровня аммиака в крови (может проявляться только при нагрузочной пробе с животными белками).

• Снижение уровня азота в мочевине.

• Повышение уровня креатинфосфокиназы.

• Панцитопения, нейтропения, тромбоцитопения, снижение уровня Т и В лимфоцитов, мегалобластная анемия (при некоторых ОА).

• Рост дрожжевых грибков в кале (необходимо оценивать с осторожностью, потому что частая контаминация кала микроорганизмами с перианальных складок).

На сегодняшний день найэффективнейшим методом подтверждающей диагностики ОА является газовая хроматография и масс-спектрометрия (чувствительность и специфичность выше 90%) образцов утренней мочи и реже крови.

1. Накопление патогномоничных метаболитов в моче при газовой хроматографии более эффективно, чем исследование крови (почечные канальцы неэффективно реабсорбируют органические кислоты).

2. Снижение уровня карнитина в крови и моче.