Метаболические болезни: этиология и патогенез

Внезапная смерть ребенка, подростка, взрослого неожиданна и трагична. Мы еще не научились видеть в человеке систему, микрочастицу мироздания, мы ушли от познания мудрости природы, отраженной в нас самих, еще не научились синтезировать высокое искусство врачевания и современные технологии. Поэтому все чаще такие трагедии приходят в наш дом.

Но у отечественных врачей есть основания для эффективного синтеза классического клинического подхода с использованием самых современных технологий, так как накатывающаяся лавиной проблема наследственных болезней обмена заставляет сделать решающий шаг навстречу современным технологиям, не теряя врачебной интуиции. Врач-генетик все чаще сталкивается с проблемой неясного диагноза, с необоснованной полипрагмазией, одной из причин экогенетических болезней. Познание тайн наследственных болезней обмена становится тем путем, который приводит к ювелирно точному диагнозу и адекватному лечению. Но сегодня, мир метаболических болезней (МБ) все еще представляется нам неопределимым для понимания, а посвящение в сложные биохимические процессы, странные названия болезней – излишним. Почти 40 лет наш Центр пытается сделать доступной для клинициста информацию о МБ, ввести врожденные ошибки МБ в круг нозологических форм болезней для дифференциальной диагностики. И этот длинный путь завершается достойно – востребованностью наших знаний и опыта коллегами разных специальностей. Им мы посвящаем эту работу.

Обмен веществ в организме человека обеспечивается огромным количеством последовательных этапов, которые регулируются ферментами. Ферменты кодируются генами. В норме эти гены реплицируются с величайшей точностью, что обеспечивает возможность ферментным системам эффективно работать из поколения в поколение.

Но в процессе эволюции в геноме человека происходят мутации – нарушение наследственной информации. Мутации в одном и том же гене могут быть позитивными - тогда они представляют собой границы нормы реакции организма, и, в значительной степени зависят от среды обитания человека. Мутации в том же гене могут быть нейтральными - и тогда они приводят к многочисленности характеристик одного и того же признака. И, наконец, они могут быть патологическими. Патологические мутации как доля наследственной изменчивости являются причиной наследственных болезней.

Такие мутации накапливаются в популяциях, и это приводит к распространению количества больных с определенными наследственными болезнями и гетерозиготных носителей патологических мутаций, у которых проявляются клинически стертые признаки. Мы живем в такой период эволюции, когда неуклонно возрастает генетический груз популяции как плата за адаптацию к окружающей среде, нами же в том числе, измененной. Как известно, генетический груз складывается из двух составляющих – мутационной и сегрегационной. Мутационный груз может быть естественным, и он поддерживается спонтанным мутационным процессом с невысокой скоростью. Воспроизведение популяции естественным путем позволяет предвидеть этот груз. Воздействие внешнесредовых химических, физических и биологических факторов приводит к возрастанию мутационного груза популяции.

Вторая составляющая генетического груза популяции – сегрегационный груз, тесно связанный с полиморфизмом генов. Ю.П. Алтухов (2003) подчеркивает, что если среда обитания оптимальная, жизнеспособность разных генотипов одинакова. Но стоит измениться среде и генотипы ведут себя по-разному. Гетерозиготные носители (ген представлен разными аллелями) лучше приспосабливаются к изменившейся среде и выживают. Гетерозиготность популяции возрастает, сегрегационный груз накапливается. Накопление мутационного груза приводит к повреждению генетического аппарата соматических клеток, и тогда учащаются врожденные пороки развития и раковые заболевания. Если повреждается генетический аппарат половых клеток, учащаются спонтанные выкидыши, бесплодие, пороки развития, наследственные болезни.

Генетический груз (хромосомные, доминантные, рецессивные, сцепленные с полом мутации, полигенные болезни) вырос с 10,5% в 1970г. до 74% в 2000г. Это означает, что на протяжении жизни у каждого из землян проявится особенность его генетической конституции. А станет ли эта особенность болезнью, зависит от наших знаний и предпринятых мер раннего выявления и профилактики.

В настоящее время, среди генетически детерминированных заболеваний человека, одно из самых значительных мест занимают наследственные болезни обмена (НБО) или метаболические болезни – моногенные нарушения, при которых мутации генов приводят к патохимическим нарушениям и, как следствие, к манифестации развернутой клинической и биохимической картины болезни.

МБ являются индивидуально редкими, но общая частота составляет по разным данным от 1:500 до 1:3000 новорожденных.

Патогенез метаболических болезней может быть выражен схематически:

Большинство метаболических нарушений являются результатом врожденной недостаточности определенного фермента, вызванной мутацией кодирующего гена – генетическим блоком. Генетические события, приводящие к таким нарушениям, могут быть разнообразными: замены основания в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и, соответственно, одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента. Это, в свою очередь, приводит к изменению последовательности аминокислот в структуре активного центра фермента. В результате наступает снижение или полное отсутствие функциональной активности фермента, а это влечет за собой развитие патологического процесса. Снижение или отсутствие функции определенного фермента вызывает, в свою очередь, изменение хода той или иной биохимической реакции, нередко называемого "генетическим блоком". Любой блок характеризуется тем, что все продукты до уровня блока не участвуют в обмене, а накапливаются в организме. В то же время организм испытывает дефицит в ожидаемых конечных продуктах. Накопившиеся продукты организм также стремиться переработать, и ищет для этого обходные пути. Но этот поиск чаще всего и заканчивается возникновением соединений, являющихся токсичными для организма. Роль метаболитов решающая в формировании фенотипа МБ.