2.1.5. Введение углеродных остатков в Ароматическое и гетероциклическое ядро

Обзор реакций. Значение реакций в синтезе препаратов. Реакции С-алкилирования и ацилирования, гидроксиалкилирования и хлорметилирования. Механизм, кинетика, реагенты и катализаторы. Получение этилбензола, кумола и полупродуктов для синтеза ЛС. Реакции С-формилирования, синтез сарколизина. Карбоксилирование, получение салициловой и п-аминосалициловой кислот. Металлорганический синтез кислот.

Для введения алкильных, функционализированных алкильных, ацильных и карбоксильных групп в ароматическое или гетероциклическое ядро с образованием углерод-углеродной связи используют ряд методов:

1. Реакции С-алкилирования и ацилирования (реакция Фриделя-Крафтса и ее модификации – Неницеску и Радзивановского):

2. Реакции гидроксиалкилирования и хлорметилирования:

3. Реакция аминоалкилирования (реакция Манниха):

4. Реакция карбоксилирования (реакция Кольбе-Шмидта):

5. Реакции С-формилирования (реакции Вильсмайера, Гаттермана и Гаттермана-Коха):

Это первая группа реакций образования С-С связи, которые объединяются общим механизмом. Электрофильной частицей, атакующей ароматическое или гетероциклическое ядро, является карбокатион. Остальные будут рассмотрены в разделах 2.2.1 – 2.2.3.

Конечно, столь разнообразные превращения нашли свое воплощение в промышленности. В первую очередь следует отметить получение кумола и этилбензола – промежуточных продуктов в синтезе фенола, ацетона и стирола (см. раздел 2.6).

Одним из наиболее крупнотоннажных продуктов в ХФП является ацетилсалициловая кислота (аспирин, анопирин, тромбо, упсарин), которую получают ацетилированием салициловой кислоты (см. раздел 2.2.2.2). Аспирин (наиболее широко употребляемое название) обладает анальгезирующим, жаропонижающим, противовоспалительным и антиагрегационным действием. Ингибирует циклооксигеназу арахидоновой кислоты, тем самым блокирует биосинтез простагландинов (противовоспалительный эффект) и тромбоксана (антиагрегационный эффект). Ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса за счет угнетения продукции АТФ. Уменьшает проницаемость капилляров. Применяют его для снятия боли, понижения температуры организма, для лечения и профилактики инфаркта миокарда, а также ишемии мозга. Салициловую кислоту получают карбоксилированием фенолята натрия.

Реакция хлорметилирования используется при получении полупродуктов в синтезе препаратов папаверин и дротаверин (но-шпа).

Реакцию С-ацилирования применяют в синтезе фенолфталеина, являющегося индикатором и лекарственным препаратом.

Наиболее крупнотоннажным производством, в котором реализуются реакции гидроксиалкилирования, является получение фенолформальдегидных смол, а также мономера эпоксидных смол дифенилолпропана.

Гидроксиалкилирование – основной процесс при получении препарата бисакодил. Фенолфталеин и бисакодил – слабительные средства, вызывающие раздражение рецепторов слизистой оболочки кишечника и, тем самым, выработку слизи, которая разжижает каловые массы.

Эти же реакции используют при получении триарилметановых красителей, таких как фиолетовый кристаллический, малахитовый и бриллиантовый зеленый (последний обладает бактерицидным действием – «зеленка»), а также фуксина. Реакцией С-ацилирования получают антрахинон и ксантеновые красители, например флюоресцеин. Процесс С-формилирования положен в основу метода синтеза противоопухолевого препарата сарколизина.

Таким образом, процессы такого типа реакций электрофильного замещения имеют большое значение как в производстве известных продуктов, так и при разработке методов получения новых препаратов.