2.1.3. Сульфирование

Реакции сульфирования, крупнотоннажные продукты, препараты, реагенты, кинетика, механизм, особенности и закономерности проведения реакций, технологические аспекты проведения реакций, техника безопасности при их синтезе, экология.

В мире производится огромное количество алкилбензолсульфонатов, кроме того, арил- и гетарилсульфокислоты и сульфохлориды служат в качестве интермедиатов в синтезе многих лекарственных препаратов. В молекуле ряда природных продуктов также содержится сульфогруппа. Таким образом, реакции сульфирования и сульфохлорирования в ряду ароматических и гетероциклических соединений широко используются в основном органическом синтезе и медицинской промышленности.

2.1.3.1. Препараты, содержащие сульфогруппу, значение реакций

для получения лекарственных средств

В состав хрящевой ткани входит мукополисахарид – хондроитинсерная кислота (ХНСК), мономерами которой являются эфиры серной кислоты, глюкороновой кислоты и N-ацетилгалактозамина. Препараты хонсурид и румалон, экстракты хрящевой ткани, содержат ХНСК. Хонсурид используется для лечения долго не заживающих ран, а румалон применяют при дегенеративных изменениях хрящей (артрозы, спондилезы). Мукополисахарид гепарин с молекулярной массой около 16 000 является полимером глюкороновой кислоты и глюкозамина, этерифицированного серной кислотой (см. раздел 3.3). Гепарин вырабатывается базофильными клетками человека и животных. Препарат обладает антикоагулирующим действием, понижает содержание холестерина в сыворотке крови. Его применяют при терапии инфаркта миокарда, тромбозов магистральных вен и артерий, сосудов головного мозга.

В отличие от нитро- и нитрозогрупп, сульфогруппа не часто встречается в синтетических лекарственных средствах. Один из них – кальция добензилат (доксилек, доксиум – 2,5-дигидроксисульфонат кальция), который применяют для профилактики и остановки капиллярных кровотечений. Второй – поликрезулен (ваготил), использующийся в качестве вяжущего, антимикробного и прижигающего средства.

Однако производные сульфокислот – сульфаниламиды, составляют большой класс антибактериальных средств (их синтез и формулы приведены в разделе 2.1.4). Кроме того, реакции сульфирования ароматических и гетероциклических соединений имеют определенное значение в синтезе ряда лекарственных средств. Проведение реакций сульфокислот с нуклеофилами позволяет синтезировать циано-, амино- и гидроксисоединения. Так сульфокислоты с помощью реакции щелочного плавления превращаются в фенолы. Восстановление сульфокислот позволяет синтезировать тиофенолы. Замещение сульфогрупп на нитрогруппы рассматривалось в разделе 2.1.1.

И, наконец, в синтезе лекарственных препаратов применяют такую особенность реакции сульфирования, как ее обратимость. Эти направления использования сульфокислот отражены на схеме:

Подробности каждого из представленных видов превращений рассмотрены в соответствующих разделах. В этом приведены примеры использования сульфокислот при получении некоторых лекарственных веществ.

Препарат неостигмин бромид (прозерин) применяют при двигательных нарушениях после травм мозга, параличей различной этиологии, в глазной практике при глаукоме. Ретросинтез препарата представлен на следующей схеме:

Второй пример получения гидроксипроизводного из сульфокислоты – синтез хинозола, контрацептивного препарата, а также исходного соединения при получении нитроксолина (см. раздел 2.3.2). Метод получения хинозола разработан в ВУХИНе:

Третий пример – препарат клонидин (клофелин), гипотензивное средство. Это ЛС применяют при лечении гипертонического криза. Фрагмент ретросинтеза клофелина представлен на следующей схеме:

Получить индивидуальный 2,6-дихлоранилин непосредственно из анилина невозможно, т. к. при хлорировании образуется смесь 2,4,6-три-хлоранилина 2,4- и 2,6-дихлоранилинов. Поэтому необходимо блокировать п-положение с помощью легко удаляемой на последующих стадиях электроноакцепторной группировки. Тогда при проведении хлорирования может образоваться только 2,6-дихлорпроизводное. В данном случае в качестве защиты используют сульфогруппу.

Таким образом, реакции сульфирования имеют значение при разработке методов синтеза лекарственных средств. Технологические особенности процессов таковы, что при их проведении возникают проблемы. Необходимо рассмотреть общие закономерности и механизмы реакций, а также особенности их проведения с различными классами субстратов.