2.2.2.4. Реакции этерификации, получение амидов и гидразидов кислот

Обычной методикой этерификации карбоновых кислот является их кипячение в спирте, который выполняет роль реагента и растворителя, в присутствии конц. серной кислоты или сухого хлороводорода. В случае получения этилового эфира спирт необходимо абсолютировать. В технических синтезах спирт осушают с помощью азеотропной перегонки с бензолом. Недостатком этерификации с использованием в качестве катализатора кислот является последующая их нейтрализация при выделении продукта. При применении в качестве кислотного катализатора ионообменной смолы КУ-2 (сульфированный сополимер стирола и дивинилбензола) нейтрализация не требуется. По окончании реакции полимер отфильтровывают. В процессе реакции выделяется вода, сдвигающая равновесие в сторону исходных веществ. Для предотвращения этого вода связывается с помощью серной кислоты или отгоняется, часто в виде азеотропной смеси.

В производстве препарата бензокаин (анестезин, местноанестезирующее действие) в качестве катализатора используют серную кислоту или ионообменную смолу КУ-2. Полученный этиловый эфир п-нитробензойной кислоты восстанавливают чугунными стружками или электрохимическим методом. К сожалению, экологически чистый способ восстановления не находит широкого применения из-за отсутствия нестандартных электролизеров (см. раздел 2.5).

При получении препарата прокаин (новокаин, механизм действия рассмотрен в разделе 1.1) в качестве исходного продукта можно использовать п-нитробензойную кислоту и создать отдельный участок его производства, но проще применять уже готовый анестезин и провести реакцию переэтерификации.

Анестезин с избытком диэтиламиноэтанола нагревают в вакууме в присутствии алкоголята этого спирта. Выделяющийся в процессе реакции этанол отгоняют, избыток спирта после проведения процесса удаляют в вакууме. Для приготовления лекарственной формы получают гидрохлорид препарата.

Сложные эфиры могут являться исходным сырьем для получения амидов и гидразидов. Так при синтезе противотуберкулезного препарата изониазид (ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу микобактерий туберкулеза) из изоникотиновой кислоты получают хлорангидрид, при взаимодействии со спиртом образуется этиловый эфир. Его реакция с гидразин гидратом дает изониазид.

Изониазид является также исходным продуктом в синтезе ингибитора моноаминоксидазы ипразида, который использовался для лечения депрессивных состояний. Из-за высокой токсичности препарат иисключен из медицинской практики. Взаимодействие никотиновой кислоты с оксотрихлоридом фосфора и диэтиламином дает никетамид (кордиамин). Это лекарственное средство возбуждает сосудодвигательный центр продолговатого мозга и хеморецепторы синуса. Применяют при лечении шоковых состояний, коллапса и при отравлениях барбитуратами и наркотиками.

Синтез препарата прокаинамида осуществляют также из хлорангидрида:

Реакцией -диэтиламиноэтиламина с хлорангидридом п-нитробензойной кислоты получают соответствующий амид, восстановление которого водородом на никеле Ренея дает прокаинамид. Механизм действия этого препарата отличается от новокаина. Он тормозит входящий быстрый ток ионов натрия, тем самым угнетает проведение импульса по предсердиям. Применяется для лечения аритмии.