Алкилирование сн кислот

Алкилирование СН-кислот используется при получении барбитуратов. Практическое значение препараты этого ряда получили более ста лет тому назад после открытия Гутдейгом в конце XIX в. снотворного эффекта у барбитала (веронал, 5,5-диэтилбарбитуровая кислота). В настоящее время применяются несколько десятков производных 5,5-диалкил-(или арилалкил)-барбитуратов в качестве снотворных, успокаивающих, противосудорожных средств и препаратов для наркоза. Они усиливают тормозное действие ГАМК, взаимодействуют с определенным участком ГАМК-рецепторного комплекса.

В разделе 2.2.1.1 приведены формулы некоторых лекарственных средств ряда барбитуратов, применяемых в качестве снотворных и успокаивающих препаратов. Многие из них выпускают и применяют в виде натриевых солей, которые хорошо растворимы в воде и дают возможность использовать их в виде инъекционных растворов.

Практически все препараты данного ряда получают по однотипной схеме из диалкил- или алкиларилмалоновых эфиров. Диалкилмалонаты получают ступенчатым введением алкильных радикалов в малоновый эфир реакцией натриймалонового эфира с бромалкилами. Малоновый эфир является слабой СН-кислотой, при взаимодействии с этилатом натрия образуется натриевая соль. Нельзя использовать гидроксид натрия, т. к. в этой реакции выделяется вода и концентрация соли ничтожна. Для алкилирования используют алкилбромиды. Реакционная способность алкильных эфиров серной или бензолсульфокислоты недостаточна. Синтез может быть рассмотрен на примере барбитала и барбамила.

Технологический процесс начинается с приготовления этилата натрия. Эту реакцию проводят в отдельном помещении цеха, т. к. производство является высокопожаро- и взрывоопасным. В реактор из нержавеющей стали загружают натрий и абсолютный спирт, выделяющийся водород через воздушку, выведенную на крышу, сбрасывают в атмосферу через гравийный фильтр. Спиртовый раствор этилата натрия передавливают в следующий реактор, находящийся уже в помещении цеха. К нему приливают небольшими порциями при температуре 10 – 15 ^оС безводный малоновый эфир, размешивают 0,5 ч и нагревают до 35  5 ^оС. К полученному раствору натриймалонового эфира при этой же температуре постепенно прибавляют соответствующий бромалкил. После двухчасовой выдержки отгоняют основную массу спирта и в кубовый остаток добавляют воду для растворения бромистого натрия. Смесь отстаивают в делительной воронке: нижний слой водного раствора бромида натрия направляют на регенерацию брома, а верхний слой представляет собой сырой алкилмалоновый эфир, который обычно направляют на вакуум-разгонку. Второе алкилирование ведут аналогично: вначале получают натриевую соль этилмалонового эфира, а затем добавляют алкилбромид. На этой стадии при получении барбитала алкилирование проводят бромистым этилом, а при получении барбамила – бромизопентилом. Алкилирование ведут в более жестких условиях – при температуре 90 – 100 ^оС. Аналогичным способом вводят второй радикал. Полученный диалкилмалоновый эфир конденсируют с карбамидом в присутствии алкоголята натрия в спиртовом растворе при кипении, при этом получают натриевую соль диалкилбарбитурата. Если препарат используется в виде соли, то технический продукт передают на стадию получения фармакопейного препарата. Когда препарат является производным свободной барбитуровой кислоты, натриевую соль нейтрализуют раствором соляной или уксусной кислоты и после этого также подвергают очистке с целью получения фармакопейного продукта.

Серьезной проблемой промышленного синтеза барбитуратов является дефицит бромистоводородной кислоты, используемой для получения бромалкилов. В настоящее время значительная часть (60 – 70 %) бромистоводородной кислоты регенерируется из растворов бромистого натрия (отход стадии алкилирования малонового эфира), причем применяется одностадийная технология получения бромалкилов, совмещающая реакцию выделения бромистоводородной кислоты из бромистого натрия серной кислотой и реакцию замены гидроксильной группы в спирте на бром:

В синтезе фенобарбитала исходным сырьем служит цианистый бензил, который является многотоннажным продуктом. Для получения пиримидинового цикла необходимо в качетве промежуточного продукта иметь производное фенилмалоновой или фенилциануксусной кислоты. Поэтому цианистый бензил конденсируют с диэтилкарбонатом в присутствии этилата натрия (условия реакций конденсации и гетероциклизации рассмотрены в разделе 2.7). Образующуюся натриевую соль этилового эфира 2-фенилциануксусной кислоты алкилируют бромистым этилом с получением этилового эфира 2-фе-нил-2-этилциануксусной кислоты. Условия реакции с бромистым этилом те же, что и при получении барбитала.

Для получения конечного продукта проводят циклизацию с циангуанидином, нитрильную и иминогруппу гидролизуют в серной кислоте. Синтез других препаратов этого ряда рассмотрен в разделе 2.7.