2.1.6.7. Галогенирование альдегидов, кетонов и кислот

В синтезе ЛС широко используются -галогенопроизводные альдегидов, кетонов и карбоновых кислот. Галогенирование альдегидов, которые могут существовать в енольной таутомерной форме, происходит по механизму присоединения галогенов по двойной связи с последующим отщеплением галогеноводорода (механизм присоединения – отщепления). Реакция с галогеном идет только с наиболее реакционноспособной формой – енольной:

Аналогичный механизм имеет реакция галогенов с кетонами и кислотами. Хлорирование ацетальдегида дает -хлорацетальдегид, при избытке хлора образуется дихлорацетальдегид и далее трихлорацетальдегид (хлораль). Хлорацетальдегид используют в синтезе 2-аминотиазола. Гидрат хлораля – хлоральгидрат – является снотворным средством. Обработка хлораля щелочью дает хлороформ высокой чистоты.

Технологические параметры производства хлорацетальдегида, хлораля и хлороформа базируются на химизме реакций и различны для каждого из продуктов как по температуре проведения процесса, так и по аппаратурному оформлению.

Для направленного синтеза хлорацетальдегида необходимо избегать получения полихлорпроизводных. Кроме того, надо учитывать большой тепловой эффект реакции, высокую летучесть и пожароопасность ацетальдегида. При хлорировании ацетальдегида в воде наблюдалось образование ди- и трихлорпроизводных и были вспышки альдегида в реакционной массе. Разработан оригинальный и безопасный процесс получения относительно чистого хлорацетальдегида, который без выделения передается на следующую стадию – синтез 2-аминотиазола (см. раздел 2.7.3). Производство аминотиазола является многотоннажным. Хлорирование ведут в хлораторах объемом 3 – 6 м³, аппарат эмалированный, снабженный свинцовым барботером для подачи хлора. Отвод тепла только через рубашку недостаточен для поддержания температуры в пределах 20 – 22 ^оС, поэтому аппарат снабжают свинцовым змеевиком. В связи с тем, что в процессе реакции выделяется HCl, использование других материалов не дает надежности при эксплуатации. С целью обеспечения пожаробезопасности хлорируют не ацетальдегид, а этилполуацеталь, который получают смешением мольных количеств спирта и ацетальдегида. Полученный -хлорэтилполуацеталь без выделения направляют на стадию синтеза 2-аминотиазола.

В том случае, если требуется чистый хлорацетальдегид, в реакционную массу добавляют воду и отгоняют конечный продукт. Ранее при производстве хлораля хлорирование спирта и образующегося ацетальдегида в воде проводили в одном аппарате, выход составлял лишь 60 % при невысоком качестве продукта. В настоящее время производство хлораля ведут непрерывным способом. Осуществлен процесс, в соответствие с химизмом, который приведен на схеме. Синтез разделили на две стадии, первая из которых – окисление водного спирта, получение этилполуацеталя и монохлорполуацеталя. Процесс ведут в емкостном эмалированном аппарате, так называемом форхлораторе, при температуре 30 – 50 ^оС. Вторую стадию – исчерпывающее хлорирование, проводят в колонне при температуре 85 – 95 ^оС и с избытком хлора.

Заключительные стадии – гидролиз и очистку хлораля, проводят в емкостных аппаратах периодического действия. Продукт, полученный после гидролиза, перегоняют. Фракцию с Т_кип ниже 97 ^оС направляют в форхлоратор. Выход хлораля по этому способу составляет 97 – 98 %. Щелочным расщеплением хлораля получают хлороформ для наркоза.

Электрохимическое хлорирование спирта, дающее хлороформ для наркоза в одну стадию, существенно более экономично. Химизм процесса тот же, что и при реакции хлора со спиртом. Сырьем служат спирт, хлорид натрия и вода. На аноде из оксида свинца ионы хлора окисляются до элементарного хлора, на угольном катоде происходит образование водорода из воды, который удаляется из сферы реакции. Образовавшийся раствор щелочи расщепляет хлораль. Межэлектродное пространство не разделяют мембраной. В растворе идут следующие электрохимические реакции:

NaCl + H₂O = Na⁺ + Cl^- + H⁺ + HO^- 2Cl ^- - 2e = Cl₂; 2H⁺ + 2e = H₂; NaOH

Общее уравнение процесса:

C₂H₅OH + 3 NaCl + 3 H₂O = CHCl₃ + HCOONa + 2 NaOH + 4 H₂

Хлороформ для наркоза стабилизируют добавкой спирта, который предотвращает образование фосгена. Конечно, стоимость хлороформа, полученного рассмотренными способами, несравненно выше, чем стоимость продукта, полученного хлорированием метана. Однако конечный продукт не содержит примесей четыреххлористого углерода и хлористого метилена, что регламентируется Фармакопейной статьей.

Хлораль и хлорацетальдегид используются при получении препарата хлотазол.

Это лекарственное средство оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Применяют при ревматизме, ревматоидном артрите и радикулите.

В синтезе фолиевой кислоты и метотрексата (см. раздел 3.5.) используют 1,1,3-трихлорацетон, который получают из ацетона в условиях, аналогичных хлорированию ацетальдегида.

2 CH₃COCH₃ + 3 Cl₂ = ClCH₂COCHCl₂

Следует отметить, что -галогеноальдегиды и кетоны обладают сильным лакриматорным (слезоточивым) действием. Один из хлоркетонов, а именно хлорацетофенон (ХАФ, «черемуха», CS) используется в качестве полицейского средства для разгона массовых беспорядков. Хлорацетофенон производят хлорированием ацетофенона в дихлорэтане при температуре 20 – 30 ^оС в эмалированном аппарате, снабженном барботером для подачи хлора и эффективной мешалкой. Перед началом каждой операции проверяют целостность эмали.

В производстве препаратов фенилэфрин (мезатон) и хлорамфеникол (левомицетин) для получения производных м- и п-нитро--аминоацето-фенона используют соответствующие бромацетофеноны, т. к. реакционная способность хлорацетофенонов для введения аминогруппы недостаточна.

Бромирование нитроацетофенонов проводят в растворе дихлорэтана в эмалированном аппарате при температуре 30 – 40 ^оС, после окончания процесса дихлорэтан отгоняют, реакционную массу охлаждают и отфильтровывают полученный продукт. Для экономии дорогого брома в середине процесса в аппарат пускают газообразный хлор, при этом выделяющийся бромоводород окисляется до брома:

HBr + Cl₂ = Br₂ + HCl

Материальный индекс расхода брома в мольном соотношении понижается с единицы до 0,6. При производстве -галогенокетонов и -галогенальдегидов, которые применяются в качестве промежуточных продуктов в синтезе лекарственных средств, желательно использовать их без дополнительной очистки.

Растворы камфоры, субстанцию которой выделяют из пихтового масла, применяют в комплексной терапии при острой и хронической сердечной недостаточности, коллапсе, при отравлениях снотворными и наркотическими средствами.

Бромирование камфоры в дихлорэтане дает бромкамфору.

Реакцию присоединения брома ведут в растворе дихлорэтана или трихлорэтилена при температуре 35 – 40 ^оС. Дегидробромирование происходит при более высокой температуре.

В отличие от камфоры, бромкамфора оказывает успокаивающее действие на ЦНС и улучшает сердечную деятельность, ее применяют при повышенной нервной возбудимости, неврастении и неврозах сердца.

Галогенирование кислот. Галогенирование алифатических и арилалифатических карбоновых кислот по механизму присоединения–отщепления не отличается от галогенирования альдегидов и кетонов. Наиболее крупнотоннажными производствами является получение хлоруксусных кислот:

При хлорировании ледяной уксусной кислоты мономолекулярным количеством хлора образуется монохлоруксусная кислота (МХУК) с примесью ди- и трихлоруксусной кислот.

В качестве промежуточного продукта МХУК используется в производстве карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), кубовых красителей, гербицидов, кумарина, аминокислоты – глицина и др. продуктов. Увеличения количества хлора до двух молей дает в основном дихлоруксусную кислоту (ДХУК) с примесью моно- и трихлоруксусной кислоты. Очищают реакционную массу разгонкой в вакууме.

В молекуле левомицетина имеется остаток дихлоруксусной кислоты. Однако ацилирование D-(-)-трео-1-(п-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиола (последняя из девяти стадий синтеза левомицетина) проводят не хлорангидридом дихлоруксусной кислоты, а ее метиловым эфиром, синтез которого приведен на схеме:

При взаимодействии хлоралгидрата с циангидрином ацетона образуется циангидрин хлораля, после его дегидрохлорирования и реакции с метанолом получают чистый метиловый эфир дихлоруксусной кислоты. Его синтез из технической дихлоруксусной кислоты не позволяет достичь необходимого качества конечного продукта.

Бромирование хлорангидрида изовалериановой кислоты при температуре 40 – 60 ^оС с последующей реакцией полученного продукта с мочевиной дает бромурал.

Этот препарат обладает успокаивающим и легким снотворным действием.