Энергия стадий процесса

Из данных табл. 2.9 видно, что в случае фторирования один акт инициации вызывает разветвленную цепную реакцию. Нефторированные органические соединения сгорают в атмосфере фтора со взрывом, давая CF₄. При реакции с хлором один акт инициации дает около 30 актов хлорирования, с бромом – 10. Цепная радикальная реакция с иодом термодинамически невыгодна. Поэтому легко идет обратная реакция: R-I + HI = RH + I₂.

Таким образом, галогенирование хлором и бромом возможно осуществить в технологически приемлемых условиях. Получение фторированных продуктов требует специальных условий и оборудования. Химию органических соединений фтора называют химией ХХ в. Получение фторорганических соединений будет рассмотрено в отдельном разделе.

2.1.6.9. Хлорирование алифатических и ароматических соединений

в боковую цепь

Наиболее крупнотоннажным производством является получение бензилхлорида. Хлорирование толуола ведут в колонне. Толуол распыляют в верхней части колонны, хлор подается снизу с такой скоростью, чтобы температура паров была в пределах 90 – 135 ^оС. В качестве катализатора используют треххлористый фосфор, который растворяют в толуоле. Продукты хлорирования отводятся через гидрозатвор снизу и поступают на ректификацию. Региоселективность реакции низка, образуется смесь, состоящая из 55 % бензилхлорида, 30 % бензилидендихлорида и 15 % бензотрихлорида. Бензилхлорид применяют в качестве алкилирующего средства, из бензилиденхлорида синтезируют бензальдегид. Основное количество бензотрихлорида идет на получение бензотрифторида, исходного продукта в синтезе ряда лекарственных препаратов.

В медицинской промышленности хлорирование боковой цепи ароматических соединений применяется в синтезе препарата пириметамин (хлоридин, тиндурин) – лечебного и профилактического антималярийного средства, полная схема получения этого препарата приведена в разделе 2.7. Фрагмент синтеза приведен на схеме.

Первой стадией получения препарата является хлорирование п-хлортолуола хлором, в качестве инициатора процесса используют бензоилпероксид, который добавляют в количестве около 1 %. Процесс ведут при кипении реакционной массы. По мере накопления п-хлорбензилхлорида температура повышается, и процесс заканчивают при достижении температуры 189 – 199 ^оС. Полученный продукт очищают от примесей ди- и трихлорпроизводных перегонкой в вакууме. Условия проведения следующих после хлорирования стадий рассмотрены в разделе 2.7.

Бромирование метильной группы в о-бромтолуоле используется в синтезе препарата бретилия тозилат (орнид), который обладает спазмолитическим действием. Процесс ведут при кипении реакционной массы, о-бром-бензилбромид очищают перегонкой в вакууме.

При получении промежуточного продукта – 2,3-дихлорпиразина – в синтезе сульфалена (синтез препарата см. разделы 2.1.4. и 2.2.3), также используется эта реакция:

В молекулу пиперазина с помощью фосгена вводят защитные группы, проводят хлорирование при высокой температуре в присутствии хлорного железа. Одновременно проходят реакции хлорирования и дегидрохлорирования. При ароматизации цикла отщепляется фосген. Аппаратура при столь высококоррозионной среде должна быть выполнена из сплава хастеллой. Уходящие газы направляются в систему улавливания и очистки.

Хлорирование метана при 500 – 550 ^оС дает смесь хлористого метила и хлористого метилена. Образующийся хлористый метил возвращается на хлорирование. Хлороформ и четыреххлористый углерод получают из хлористого метилена с помощью фотохимического хлорирования. Продукты используют в качестве растворителей, хлороформ не применяют в медицинской практике для наркоза, т. к. он содержит примеси, которые имеют токсичные свойства.

Хлорирование пропилена при 500 ^оС дает в основном хлористый аллил.

CH₂=CH₂-CH₃ + Cl₂ = CH₂=CH₂-CH₂-Cl + HCl

Хлорирование парафинов при высокой температуре приводит к получению смеси галогенопроизводных, при этом одновременно идет их термическая деструкция. Из крупнотоннажных производств следует отметить получение 1,1,2-трихлор-, пента- и гексахлорэтана, которые синтезируют из 1,2-дихлорэтана.

Исключением является галогенирование алифатических углеводородов, имеющих мостиковую структуру адамантана. Так реакция адамантана, диамантана и триамантана с бромом идет по ионному механизму. При этом селективно образуются бромпроизводные, где атом брома находится в голове мостика. Рассмотренный метод используется в синтезе препаратов амантадин (мидантан) и римантадин (ремантадин). Амантадин стимулирует выход дофамина из нейронального депо. Используется для лечения болезни Паркинсона, кроме того, препарат обладает противогриппозным действием. Однако для профилактики гриппа, вызванного вирусом А₂, используется римантадин, который блокирует включение вируса в клетку хозяина и высвобождение вирусного генома в клетке. Полный синтез приведен на схеме:

В основе функционализации молекулы адамантана лежит бромирование, которое проводят в четыреххлористом углероде жидким бромом в присутствии порошка меди. При получении амантадина (мидантана) замещение брома на аминогруппу осуществляют при кипячении в формамиде, формильное производное осаждают водой и кипячением в соляной кислоте гидролизуют формильную защиту с одновременным получением гидрохлорида.

В синтезе римантадина также исходным продуктом является бромадамантан. Замещение брома на карбоксигруппу проводят по реакции Коха-Хаафа (см. раздел 2.1.5). Превращение карбоновой кислоты в ацетоадамантан ведут через получение хлорангидрида и взаимодействие его с этоксимагниймалоновым эфиром. Малоновый эфир является СН-кислотой, поэтому магнийорганическое соединение синтезируют кипячением малонового эфира с магнием в абсолютном спирте. Гидролиз эфирных групп и декарбоксилирование полученного адамантильного производного малонового эфира происходит при кипячении в концентрированной серной кислоте. Восстановительное аминирование осуществляют по реакции Лейкарта-Валлаха кипячением в смеси формамида и муравьиной кислоты. Реакционную массу выливают на воду, экстрагируют бензолом и переводят в гидрохлорид. Для получения фармакопейного препарата технический продукт кристаллизуют из изопропилового спирта.