2. Механизм антикоагулянтной активности структурных аналогов витамина к. Предполагаемый механизм выработки резистентности к варфарину,пути ее преодоления.

Посттрансляцинное карбоксилирование молекулы протромбина:

В данной реакции востановл. форма витамина К является косубстратом. Гидрохинон витамина К в посттрансляционном карбоксилирование дважды окисляется: сначала превращается в хинон, затем в эпоксид витамина К. Редуктаза витамина К восстанавливает это производное с образованием соответствующего хинона:

Далее хиноидный витамин К восстанавливается в гидрохинон:

Редуктаза эпоксида витамина К блокируется его антиметаболитами, после чего прекращается образование карбоксилированного протромбина, а образующийся из него тромбин не активируется ионами кальция. После этого фибриноген не может превращаться в фибрин и тромбы прекращают своё образование.

После активного использования вафарина для борьбы с грызунами привело к резистентности крыс и мышей. Биохимический механизм резистентности:

После применения вафарина выживали особи с эффективными механизмами второй фазы биотрансформации ксенобиотиков превращающими, например, продукт таутомерии варфарина в неактивный и растворимый в воде глюкуронид по катализируемой глюкуронилтрансферазой реакции с уридиндифосфатглюкуроновой кислотой:

Доказательством данной схемы является - наличие антикоагулянтной активности у 3-замещённых 4-гидроксикумарино, в молекуле которых нет карбонильной группы в этом заместителе, например, у лекарственного средства маркумар :

Куматетралил преодолевает резистентность к вафарину: