20 И 22 (осн. Закономерности поведения токсических в-в в организме ч-ка) и 22. Всасывание, распределение и пути выведения токсического вещества из организма.

Всасывание осуществляется следующими способами:

1- Для веществ нейтрального характера: при этом быстрее всего диффундируют молекулы веществ, обладающие высоким коэффициентом распределения в системе «масло-вода», при этом, растворимые в липидах вещества (например, наркотические средства) могут свободно с минимальной затратой энергии проходить через клетки мембраны по законам диффузии. Крупные же молекулы белков могут проникать сквозь мембраны через имеющиеся щели или путем пиноцитоза. В последнем случае мембрана образует выпячивание, полностью охватывает молекулу чужеродного соединения и, т.о. она оказывается в виде пузырька в клетке, основной механизм транспорта - пассивная диффузия.

2- Связан с определенными структурами, которые обеспечивают веществам более интенсивную диффузию. Этими свойствами обладают некоторые участки мембран, при этом транспортируемая молекула обратимо соединяется с носителями находящимися в мембране. Образовавшийся комплекс (вещество-носитель), свободно движется между внутренней и наружной ее поверхностью (транспорт молекул глюкозы в эритроцитах человека).

3- Связан с потреблением энергии, которая образуется в результате метаболизма АТФ в самой мембране – активный транспорт. Предполагается, что молекулы вещества соединяются с носителем, который претерпевает определенные химические превращения (транспорт К+ в клетках млекопитающихся; всасывание и выведение ионизированных веществ почечными канальцами). В качестве носителей выступают ферменты: Na+, К+-зависимая фосфатаза.

4- Диффузия через поры. В стенках таких пор имеются положительно заряженные частицы, которые пропускают только анионы, при этом существуют каналы, которые пропускают и не электролиты. Об их величине можно судить по размерам самой крупной молекулы, которую они способны пропустить, например, мембрана почечных канальцев способна пропускать все молекулы размером меньше, чем молекулы альбумина, М.м. которого 70 тыс. дальтон. Транспорт осуществляется по принципу фильтрации.

Возможность многократной ионизации молекул приводит к появлению различных диссоциированных форм при различных значениях рН. Биологическое действие ионизированной и неионизированной форм различно. Так, при действии барбитуратов на миокард его действие прямо пропорционально концентрации в нем не ионизированной формы. Ионизированная молекула не вызывает токсического эффекта. Накопление и токсическое действие электролитов прямо пропорционально концентрации нейтральной формы, а при рН, не допускающей накопление этой формы, токсическое действие полностью отсутствует. рН существует в виде определенного градиента между внеклеточной средой и содержимым клетки, а также протоплазмы клетки и ее органеллами. (например, клеточная мембрана полностью не проницаема для Нg 2+, поэтому они могут проникать внутрь клетки только после разрушения целостности ее участков, благодаря связям с сульфгидрильными группами белков, находящихся в этой клетке. Органические соединения Нg обладают большей жирорастворимостью, поэтому легче проникают через мембрану внутрь клетки и отщепляют ионы Нg, который и оказывает токсическое действие на ЦНС. В этой связи такое соединение как этилмеркурхлорид (С2Н5HgCl) токсичнее сулемы, причем С2Н5НgCl оказывает токсическое влияние на ЦНС, а сулема - на ЖКТ и почки.

Распределение токсических веществ в организме человека. Зависит от 3х факторов:

1. Пространственный фактор. Определяет пути наружного поступления и распределения яда по всему организму. Данный фактор связан с кровообращением, т.к. количество яда, поступающего к органу, зависит от объемного кровотока, отнесенного к единице массы ткани. Наибольшее количество яда в единицу времени поступает в следующие органы: легкие, почки, печень, сердце и мозг. При ингаляционном отравлении через почки и при пероральном в печень. Токсический эффект ядов определяется степенью чувствительности к ядам, так называемых "рецепторов избирательной токсичности".

Опасность представляют соединения, которые вызывают необратимое поражение клеточных структур (при химических ожогах тканей кислотами и щелочами). В меньшей степени опасны обратимые поражения (при наркозе). Такого типа поражения вызывают только функциональные расстройства.

2. Временной фактор – определяет скорость поступления яда в организм и скорость его выведения. Данный фактор отражает связь момента действия яда и его токсического эффекта.

3. Концентрационный фактор - определяет концентрацию яда в биологических средах (прежде всего в крови) - основной в клинической токсикологии. Определение данного фактора позволяет различить при отравлении две основные фазы: соматогенная и токсикогенная. Позволяет оценить дезинтоксикационные терапевтические приемы. Исследования динамики этого фактора позволяет выделить при отравлении обе фазы. Токсикогенная фаза включает два этапа: 1) резорбция - период от момента поступления яда в организм до достижения момента max концентрации яда в крови. 2) Элиминация - период, за который происходит уменьшение концентрации от максимальной до полного очищения крови от яда. Соматогенная фаза - характеризуется проявлением функциональных (симптоматических) расстройств.

Очищение организма от чужеродных веществ включает различные виды детоксикации. Этот процесс состоит из 3-х частей: 1. Метаболизм (биотрансформация); 2. Почечная экскреция (выделение); 3.Внепочечное очищение.

Метаболические превращения занимают особое место в детоксикации ядов, так как они являются подготовительным этапом для удаления их из организма. Метаболизм осуществляется по 2-м основным направлениям: 1) разложение (окисление, восстановление, гидролиз), которые протекают с затратой необходимой энергии; 2) реакции синтеза (соединения с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами, последние не требуют затраты энергии.

Смысл образования нетоксичных гидрофильных соединений состоит в том, что они легче, чем исходные вещества могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводиться из организма органами выделения. Многие метаболические реакции катализируются ферментами. Главная ферментативная реакция печени – это окисление чужеродных соединений (ксенобиотиков), происходящее на цитохроме Р450. Простейший детоксикационный цикл заключается в следующем: попавшие в организм чужеродные вещества соединяются с альбуминами и в виде комплекса транспортируется в печень, причем часть из них может попасть в печень в свободном виде. В мембранах ЭПС гепатоцитов на Р450 происходит окисление ксенобиотиков, которые в виде нового комплекса или в свободном виде удаляется через органы выделения. Цитохром Р450 - это сложный белок, состоящий из двух частей: апофермента (белковая часть) и простетическая группа (гем). Апофермент выполняет регуляторную функцию и может связывать сотни соединений. Гем обладает способностью переводить молекулы кислорода из неактивной формы в активную и использовать его в реакциях окисления, число которых несколько десятков.

В микросомальной фракции печени содержатся ферменты не только окисляющие, но и восстанавливающие чужеродные органические соединения. Например, фермент цитохром С - редуктаза подвергает восстановлению ароматические нитросоединения, азотсоединения и алифатические галогенопроизводные.

Существуют многочисленные ферментные системы не микросомального происхождения, которые содержатся в растворимой фракции гомогенатов почек, печени и, которые также катализируют процессы окисления, восстановления и гидролиза токсических веществ, например, спиртов, альдегидов и кетонов. Примером такого фермента является алкогольдегидрогеназа.

После превращений метаболиты включаются в дальнейшие участки биотрансформации, после чего выделяются либо в неизменном виде или в виде конъюгатов.

Конъюгация - это биосинтез, при котором чужеродные соединения или его метаболиты соединяются с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, глицином и т.д. Присоединение осуществляется к функциональной группе токсического вещества, в результате молекула становится более полярной, т.е. менее липидорастворимой, поэтому т.значительно легче выводится из организма. Например, сульфаниламиды, салициловая кислота, анилин, соединяясь с глюкуроновой кислотой, подвергаются детоксикации.

Выделение токсических веществ Пути и способы естественного выделения чужеродных ядовитых веществ из организма по практическому значению органов выделения располагаются в следующем порядке: почки, кишечник, легкие, кожа.

Выведение через почки происходит с помощью 2-х механизмов: пассивной фильтрации и активного транспорта. В результате пассивной фильтрации в почечных клубочках образуется ультрафильтрат, который содержит много токсических веществ и неэлектролитов. Концентрация яда между плазмой и ультрафильтратом практически равноценна.

Большинство летучих неэлектролитов выделяется из организма в неизменном виде с выдыхаемым воздухом. Начальная скорость выделения через легкие различных газов и паров определяется их физико-химическими свойствами, прежде всего растворимостью. Чем меньше коэффициент растворимости в воде, тем быстрее происходит их выделение, особенно той части, которая находится в крови. Выделение летучих соединений, которые депонируются в жировой ткани, значительно задерживается и выделяется медленно. Последнее связано с тем, что количество токсического соединения, распределенного в жировой ткани, может быть значительно, т.к. жировая ткань в среднем составляет 20% от общей массы тела.