6.1 Мышьякорганические соединения

Первыми металлорганическими соединениями стали алкильные производные мышьяка, входившие в состав так называемой жидкости Кадэ (Louis-Claude Cadet de Gassicourt, 1760 г.) – окись какодила и какодил (тетраметилдиарсин), названные так за отвратительный запах (от греч. какос – вонючий). Жидкость Кадэ получают при сухой перегонке без доступа воздуха смеси оксида мышьяка и ацетата калия по реакции, основное направление которой представлено схемой:

При окислении жидкости Кадэ образуется какодиловая кислота, соли которой в течение многих лет использовали в качестве гербицидов (Ансар, Фитар и др.). В частности, во время войны во Вьетнаме (1965-1973 гг.) американцы использовали смесь какодиловой кислоты и её натриевой соли (Agent Blue) для уничтожения посевов риса в контролируемых Северном Вьетнамом регионах Южного Вьетнама. Проводились также исследования содержащих соединения мышьяка красок для окраски находящихся в воде частей кораблей для защиты их от обрастания водорослями и моллюсками.

Токсичные органические производные мышьяка были объектом детальных исследований с целью поиска фармакологически активных веществ, и именно на органических производных мышьяка был проведён положивший начало систематической химиотерапии поиск лекарства, известного как сальварсан.

В начале ХХ века немецкий бактериолог П. Эрлих (P. Ehrlich, Нобелевская премия 1908 г.) обратил внимание на то, что различные бактерии окрашиваются азокрасителями с разной интенсивностью. Эта специфическая сорбция красителя микроорганизмами легла в основу идеи о «волшебной пуле», т.е. о токсичном веществе, которое избирательно связывается с болезнетворными бактериями и поражает их. Собрав большой коллектив исследователей, П. Эрлих начал поиск мышьяковых аналогов азокрасителей, которые можно было бы использовать для лечения передающегося половым путём сифилиса, вызываемого микроорганизмом бледная трепонема (спирохета). Сифилис долгие годы был одним из самых распространённых инфекционных заболеваний, протекающих со смертельным исходом. Для лечения больных сифилисом до внедрения в лечебную практику полученного группой исследователей под руководством П. Эрлиха сальварсана использовались ещё более токсичные и малоэффективные ртутные препараты.

В ходе синтетических работ по поиску лекарства от сифилиса было получено и проверено на фармакологическую активность в опытах на кроликах 606 мышьякорганических соединений, и только последнее из них показало хорошую эффективность при оптимальном соотношении между токсичностью для животных и антимикробным действием. Лекарство на его основе получило название сальварсан (salvation – спасение и arsenicum – мышьяк). Очень неудобный в применении этот препарат тем не менее позволил резко сократить численность больных сифилисом. В сороковые годы прошлого века его заменили антибиотики.

Неорганические и органические соединения мышьяка в небольших дозах улучшают течение обменных процессов в организме и способтвуют пищеварению. Некоторые жители австрийской провинции Штирии и других горных областей регулярно добавляли в еду до 0,1 мг белого мышьяка или аурипигмента (сульфида мышьяка) для улучшения общего состояния или для облегчения течения лёгких заболеваний. Неорганическую арсиновую кислоту даже в 70-е годы прошлого столетия продолжали использовать для лечения лейкемии, псориаза и хронической бронхиальной астмы, а 4-аминофениларсоновую кислоту (арсаниловую кислоту) и 4-гидрокси-3-нитрофениларсовую кислоту (роксарсон) в США, Австралии и в других странах добавляли в комбикорма для птиц до 2012 года. Эти добавки повышали устойчивость цыплят к заболеваниям и улучшали усваиваемость корма, следствием чего становилось ускорение роста птиц.

В ограниченном объеме использовали в качестве гербицидов натриевые соли метиларсоновой и диметиларсиновой (какодиловой) кислоты.

В настоящее время все работы по разработке лекарственных препаратов и пестицидов на основе мышьяка прекращены, поскольку в многочисленных экспериментах была показана канцерогенная активность всех содержащих мышьяк веществ.

Органические производные трёхвалентного мышьяка могут быть получены из тригалогенидов мышьяка и других металлорганических соединений. В частности, триалкиларсины образуются из трихлорида мышьяка и диалкильных производных цинка, а этилдихлорарсин получают из диэтилртути и АsCl₃:

И всё же чаще всего для получения алкильных и арильных производных мышьяка используют реакции трихлорида мышьяка с реактивами Гриньяра или с литийорганическими соединениями. При этом вместо трихлорида мышьяка можно вводить в реакцию его оксид.

Последовательным замещением атомов хлора в молекуле трихлорида мышьяка при действии реактивов Гриньяра получают несимметричные арсины с алкильными и арильными остатками. Диарилалкиларсины образуются также в реакции диариларсенидов калия с алкилбромидами, а в реакции с дигалогенидами можно получать диарсиновые соединения:

Действием фениллития на дихлортрифениларсин или на бромид тетрафениларсония получен пентафениларсин, но пентаметиларсин таким способом получить не удаётся.

Реакция трихлорида мышьяка с алкил- или арилгалогенидами в присутствии натрия приводит к образованию триалкил- или триариларсинов. Так, например, трибензиларсин получают путём длительного нагревания в эфире бензилхлорида, трихлорида мышьяка и натрия с добавлением небольшого количества этилацетата:

Триалкиларсины образуются также в реакции алкилиодидов с интерметаллическими соединениями мышьяка и калия или натрия.

Фенилхлорарсины можно получать действием трихлорида мышьяка на полученный из хлорбензола, трихлорида мышьяка и натрия трифениларсин, например:

По схеме реакции Фриделя–Крафтса ароматические соединения реагируют с трихлоридом мышьяка при катализе хлоридом алюминия:

Соединения трёхвалентного мышьяка образуют прочные комплексы с хлоридом алюминия. Для их разложения в реакционную массу после завершения реакции прибавляют безводный пиридин.

При наличии в структуре ароматических соединений заместителей с электронодонорным эффектом реакция с трихлоридом мышьяка может идти и без катализатора. Так, в частности, при нагревании трихлорида мышьяка с дифениламином получали дигидрофенарсазинхлорид:

Под названием адамсит это вещество использовали в качестве отравляющего вещества раздражающего действия. В составе дымовых шашек он образует аэрозоль, вызывающий неудержимое чихание.

Для синтеза имеющих практическое значение ариларсоновых кислот можно использовать взаимодействие солей арилдиазония с арсенитами щелочных металлов:

Эту реакцию, известную как реакция Барта (H. Bart, 1922 г., Германия), можно также использовать для получения диариларсиновых кислот. Для этого образовавшуюся соль ариларсоновой кислоты восстанавливают диоксидом серы, например:

Переводят полученную ариларсиновую кислоту в соль и снова действуют на неё солью диазония:

Арильные производные мышьяка можно также получать по реакции Несмеянова разложением двойных солей арилдиазония и хлорида железа или хлорида цинка в присутствии трихлорида мышьяка и металлического железа:

Ароматические соединения с гидроксильными или аминными заместителями реагируют с мышьяковой кислотой при температуре около 160 °С с образованием соответствующих замещённых ариларсоновых кислот (реакция Бешама, А. Bechamp, 1863 г., Франция), например:

Реакцию Бешама можно использовать для получения исходного соединения в синтезе сальварсана. В соответствии с этим для получения сальварсана проводят сначала взаимодействие мышьяковой кислоты с о‑аминофенолом:

Полученную аминогидроксифениларсоновую кислоту восстанавливают дитионитом натрия. Предполагалось, что образующееся при этом соединение является мышьяковым аналогом азосоединения:

Однако современные исследования показали, что сальварсан состоит из смеси соединений, в которых атомы мышьяка образуют трёхчленные и пятичленные циклы:

Сальварсан легко окисляется. В соответствии с этим его в твёрдом виде помещают в запаянные ампулы, заполненные инертным газом. Для улучшения фармакокинетических характеристик сальварсана его переводили в метилсульфонильное производное действием формальдегида и бисульфита натрия:

Синтезированный этим способом препарат, получивший название неосальварсан, был гораздо более удобен в применении, чем сальварсан.

К ариларсоновым кислотам относятся аналитические реагенты, называемые арсеназо. Они используются для определения и избирательного осаждения из растворов более сорока элементов. В качестве примера приводится формула арсеназо I:

Для получения алкиларсоновых кислот используют реакцию Мейера (см. с. 104):

Образующуюся соль метиларсоновой кислоты можно восстановить диоксидом серы (см. с. 112), перевести образующуюся метиларсиновую кислоту в соль и снова алкилировать её алкилгалогенидом:

Токсичные мышьякорганические соединения ограниченно использовались в первую мировую войну (1914-1918) в качестве отравляющих веществ. Так, во Франции было организовано производство небольших партий метил- и этилдихлорарсина, а в США было налажено крупнотоннажное производство хлорвинилдихлорарсина, получившего название льюизит. Это отравляющее вещество кожнонарывного действия (ЛД₅₀ 36,5 мг/кг, накожно) получали присоединением трихлорида мышьяка к ацетилену в присутствии хлорида алюминия:

Образующаяся реакционная масса содержала непрореагировавший трихлорид мышьяка, бис(хлорвинил)хлорарсин (β-льюизит) и трис(хлорвинил)арсин (γ‑льюизит), которые менее токсичны чем хлорвинилдихлорарсин (α-льюизит). Для выравнивания состава после окончания реакции трихлорида мышьяка с ацетиленом в реакционную массу добавляли трихлорид мышьяка и длительное время нагревали полученную смесь для того, чтобы прошли реакции диспропорционирования, например:

С высоким выходом α-льюизит в виде более токсичного Е-изомера получают при катализе реакции трихлорида мышьяка с ацетиленом хлоридом ртути.

Органические производные сурьмы и висмута могут быть получены по аналогии с мышьякорганическими соединениями, однако их практическое применение ограничено всего лишь несколькими примерами.