Физические свойства и биологическое действие

Амфетамин представляет собой белый мелкокристаллический порошок горького вкуса. Растворим в воде (1:20 в холодной, 1:3 в горячей), мало растворим в спирте.

Основание амфетамина -- бесцветная, подвижная, слаболетучая жидкость (температура кипения -- 205 градусов) с запахом тухлой рыбы, характерным для большинства аминов. Основание, перегнанное с водяным паром, содержит значительное количество воды, которая заметно выделяется уже при нагревании его выше 30-40 градусов и опять растворяется с понижением температуры. Само основание в воде растворимо очень мало. Поглощает CO₂ из воздуха и переходит в летучую соль -- карбонат.

Наиболее часто применяется в виде солей: сульфата, фосфата, гидрохлорида, аскорбата. Гидрохлорид амфетамина сильно гигроскопичен.

Амфетамин обладает свойством стереоизомерии. Два его стереоизомера -- L и D имеют различную фармакологическую активность: D-изомер (декстроамфетамин) более селективно влияет на дофаминергическую систему, чем L-изомер (левамфетамин).

По химическому строению и некоторым фармакологическим свойствам фенамин близок к препаратам группы адреналина. Отличается по строению от адреналина отсутствием гидроксилов в ароматическом цикле и алифатической цепи, что придает ему большую стойкость и предохраняет от разрушения в печени; разветвленный характер алифатической цепи (наличие метильной группы в б-положении к аминогруппе) предохраняет его молекулу от окислительного дезаминированиямоноаминоксидазой.

Амфетамин является психостимулятором. Стимулирующий эффект заключается в повышении активности и бодрости, снижении утомляемости, приподнятом настроении, увеличении способности концентрировать внимание, понижении аппетита и снижении потребности во сне. Причиной возникновения этих эффектов является увеличение высвобождения норадреналина и дофамина в ЦНС.

По окончании действия препарата за этими поведенческими реакциями почти всегда следуют пониженный эмоциональный фон, иногда доходящие до депрессии и утомления, что индивидуально для каждого человека. Это объясняется тем, что стимуляторы активируют «резервы» организма и после прекращения эффекта требуется их восстановление.

Половина принятого амфетамина выводится из организма в неизменном виде, а другая метаболизируется, обычно до бензойной кислоты:

Амфетамин > фенилацетон > бензойная кислота > гиппуровая кислота.

Так же имеет место и другой путь:

Амфетамин > 4-гидроксиамфетамин > 4-гидроксинорэфедрин.

N-метил-1-фенил-2-аминопропан

N-метил-1-фенил-2-аминопропан является производным 1-фенил-2-амино-пропана.

Он имеет тривиальное название - метамфетамин. Представляет собой белое кристаллическое вещество.

Метамфетамин был впервые синтезирован в 1919 году японским учёным А. Огата. В 30-е годы фармацевты фирмы TemmlerWerke в Берлине использовали его как стимулирующее средство, первитин (pervitin). Начиная с 1938 года, вещество применяли систематически и в больших дозах, как в армии, так и в оборонной промышленности (таблетки первитина официально входили в «боевой рацион» летчиков и танкистов).

Популярностью первитин пользовался и среди вождей Третьего рейха, вкупе с кокаином. В частности, Гитлер получал инъекции первитина от своего личного врача Теодора Мореля начиная с 1936 года, а после 1943 -- по нескольку раз в день.

В последние годы войны наркомания в нацистской Германии достигла просто невероятного размаха, хотя это и противоречило официальной нацистской идеологии, пропагандировавшей воздержание и здоровый образ жизни. За употребление опиума или кокаина можно было попасть в концлагерь, а вот первитин выпускали, и не только для нужд фронта. В продаже даже появились шоколадные конфеты с начинкой из первитина. Считалось даже, что первитин менее пагубно, чем кофе, сказывается на организме. Только после того, как стало ясно, что рост числа преступлений и самоубийств среди «потребителей первитина» не случаен, что они заметно агрессивнее остальных сограждан, препарат был изъят из продажи и даже запрещён министерством здравоохранения.

В СССР в 1940--1941 годах изучались материалы по первитину из Германии, затем проф. О.Ю. Магидсон произвёл первый синтез (из фенилацетона). В 1942--1946 годах препарат получали из Англии, для военного применения. Промышленный синтез был налажен в 1946 году, и уже в 1948 первитин упоминается в справочнике Машковского. Первитин применялся в психиатрической практике как психостимулятор, для лечения нарколепсии и депрессий различного происхождения. Впоследствии, приказом по Министерству здравоохранения СССР от 11 февраля 1954 г. он был отнесён к наркотическим веществам, а в 1975 году его производство было прекращено и он был исключён из фармакопеи.

Синтез N-метил-1-фенилпропан-2-амина обычно проводят на основе эфедрина или псевдоэфедрина, красного фосфора и йодистоводородной кислоты. Смесь этих веществ нагревают, затем реакционную смесь фильтруют, подщелачивают и экстрагируют растворителем. Полученное основание метамфетамина представляет собой маслянистую жидкость, обычно называемую «метамфетаминовым маслом». Гидрохлорид кристаллизуют из этой жидкости с помощью эфира или ацетона и соляной кислоты.

Другой способ кристаллизации состоит в том, что газообразный хлорид водорода продувают через раствор основания метамфетамина, что приводит к осаждению гидрохлорида. Йодистоводородную кислоту и красный фосфор можно заменить йодом и гипофосфорной кислотой (гипофосфатом натрия).

Так же метамфетамин можно получить восстановлением эфедрина либо растворенным металлом, либо, после хлорирования восстановлением водородом на платине.

Восстановление по Берчу происходит путем восстановления эфедрина или псевдоэфедрина растворенным в аммиаке металлом. Реакция включает смешивание эфедрина или псевдоэфедрина с жидким аммиаком и металлическим натрием или литием при повышенном давлении. Затем смесь выдерживают до испарения газообразного аммиака. Выделение «метамфетаминового масла» проводят с помощью прямой экстракции растворителем и фильтрования. Продукт реакции дополнительно очищают путем образования гидрохлорида и перекристаллизации. Реакция с участием безводного аммиака небезопасна, и для предотвращения взрыва с ним необходимо работать очень аккуратно.

При использовании метода Эмде эфедрин или псевдоэфедрин обычно вводят в реакцию с тионилхлоридом и получают промежуточный хлорэфедрин, который затем гидрируют над платиновым или палладиевым катализатором с получением N-метил-1-фенилпропан-2-амина.

Разные оптические изомеры эфедрина/псевдоэфедрина дают в этом процессе разные оптические изомеры первитина. D-первитин, который проявляет более сильную стимулирующую активность на человеческий организм получается из D-псевдоэфедрина или L-эфедрина. L-первитин обладает меньшим воздействием как наркотик.

Метамфетамин химически (структурно) схож с адреналином, поэтому оказывает сильное адреномиметическое действие на периферическую нервную систему -- сужает периферические сосуды, повышает артериальное давление, ускоряет сердцебиение, вызывает расширение зрачков, повышает функциональную активность скелетных мышц, особенно при утомлении. Это воздействие связано с активацией симпатической системы.

Метамфетамин отличается от адреналина отсутствием гидроксильных групп, за счёт чего он липофилен и легко проникает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. По той же причине он, в отличие от адреналина, не подвергается быстрому разрушению ферментом катехол-О-метилтрансферазой, а от разрушения моноаминоксидазой (МАО) его защищает дополнительная метильная группа, поэтому он действует на организм очень длительно.

В США он до сих пор используетется в медицинской практике под названием Desoxyn, и применяется как медикамент второго ряда при неэффективности амфетамин-содержащих лекарств первого ряда.