Полимеры направленного биологического действия

До настоящего времени роль полимеров в фармакологическом аспекте была сравнительно невелика. Это связано с тем, что до начала широкого использования на практике каждый препарат, содержащий полимер, должен быть тщательно изучен. Такое изучение и последующее использование осложняются сложностью и невоспроизводимостью молекулярно-массовых характеристик полимерных веществ. Однако перспективы в этой области очень многообещающие. Пока полимеры нашли широкое применение в фармакологии как крове- и плазмозаменители, пролонгаторы действия лекарственных веществ и в меньшей степени как самостоятельные лекарственные вещества.

Роль полимеров в качестве кровезаменителей совершенно исключительная, так как только на основе высокомолекулярных веществ можно создавать растворы, реологические (реология – механика жидкостей) характеристики которых соответствовали бы характеристикам крови.

Первым требованием, которое предъявляется к полимерам для использования их в качестве кровезаменителей, является достаточно хорошая растворимость в воде. Кроме соответствия физико-химических характеристик растворов полимеров (осмотическое давление, вязкость) параметрам крови, к полимерам, используемым в качестве кровезаменителей, предъявляется еще целый ряд жестких требований:

— они должны достаточно долго удерживаться в кровяном русле;

— после определенного времени они должны либо полностью выводиться из организма, либо подвергаться в нем биодеградации с ассимиляцией или выведением продуктов деструкции;

— они не должны вызывать деструкции элементов крови (гемолиз) или “склеивания” эритроцитов (агглютинация);

— они не должны быть токсичными, пирогенными, их применение не должно вызывать так называемый анафилактический шок и другие негативные реакции организма;

— они должны легко стерилизоваться и выдерживать длительное хранение.

По роли, которую кровезаменители играют в организме, они делятся на три основные группы: противошоковые, дезинтоксикационные и кровезаменители для парентерального питания (т. е. питания организма введением питательных веществ непосредственно через кровь).

Кровезаменители противошокового действия предназначены для поддержания давления в кровяном русле при больших потерях крови. В качестве таких препаратов используются полимеры с высокой молекулярной массой, что обеспечивает достаточное для восстановления динамики движения крови время пребывание полимера в организме. Наиболее широко используют для этих целей плазму нативной крови, растворы декстрана, поли-N-винилпирролидона, полиоксиэтилена (полиэтиленгликоля) и желатины. Декстран представляет собой полисахарид, производимый микроорганизмами Leuconostok Mesenteroides. Он используется в виде 6%-ного солевого раствора частично гидролизованного полимера с молекулярной массой около 60 000. В России этот препарат называется “полиглюкин”. В организме значительная его часть подвергается расщеплению на олигомерные фрагменты, которые легко выводятся из организма через почки или усваиваются.

Поли-N-винилпирролидон (см разд. 4.1.5) представляет собой один из немногих карбоцепных полимеров, используемых для введения в кровяное русло. Так как в организме основная цепь поли-N-винилпирролидона не расщепляется, его макромолекулы выводятся целиком через почки. Поэтому для изготовления кровезаменителей на основе поли-N-винилпирролидона используют фракции полимера с меньшей молекулярной массой, чем в случае декстрана (30 000 — 40 000). Кровезаменитель на основе поли-N-винил-пирролидона имеет название “гемовинил”.

Кровезаменители дезинтоксикационного действия предназначены для связывания и выведения из организма токсинов. Этот эффект основан на способности макромолекул сорбировать или связывать в комплексы вещества различной природы. В случае кровезаменителей дезинтоксикационного назначения нет необходимости в их длительном пребывании в организме. Более того, они должны быстро выводиться из организма вместе со связанными токсинами. Поэтому для их изготовления применяются фракции полимеров с меньшими молекулярными массами (10 000 — 20 000). Наиболее эффективны препараты на основе поли-N-винилпирролидона (“гемодез”), декстрана (“реополиглюкин”), а также поливиниловый спирт с молекулярной массой 10 000.

Кровезаменители для парентерального питания применяются в тех случаях, когда обычное питание через пищеварительный тракт по каким-либо причинам невозможно. Как правило, такие препараты представляют собой продукты полного или частичного гидролиза белков, т. е. набор аминокислот или низкомолекулярных пептидов. Для придания препарату необходимых реологических и осмотических свойств в него добавляют те же полимеры, что и для получения кровезаменителей других назначений.

В настоящее время ведутся активные исследования в области создания активных кровезаменителей, в которых реализовалась бы возможность транспорта кислорода и двуокиси углерода. Кроме того, серьезное внимание уделяется исследовательским работам по созданию комплексов базовых полимеров кровезаменителей с лекарственными или питательными веществами.

Продолжительность действия некоторых лекарственных веществ может быть продлена, если они вводятся вместе с полимерами. Обычно такими полимерами являются растворы кровезаменителей, но в этом случае они выступают в качестве пролонгаторов действия лекарственных веществ. С использованием пролонгаторов удается снизить токсичность, уменьшить частоту инъекций, а в некоторых случаях усилить или модифицировать лекарственный эффект. В частности, эффект пролонгации оказывается очень полезным в тех случаях, когда необходимо поддержание некоторой постоянной концентрации лекарственного вещества в организме, например, инсулина при сахарном диабете.

Очень перспективным оказался подход, заключающийся в создании ковалентных конъюгатов полимеров и лекарственных веществ. Варьируя природу химической связи полимер — лекарство, можно создавать препараты, которые будут выделять активную форму лекарства именно в том органе, куда лекарство необходимо доставить. В ряде случаев таким образом удается создать пероральные препараты таких лекарств, которые обычно вводятся только путем инъекций. Однако эти работы по большей части пока находятся в стадии исследований.