Рекомендации, которые следует соблюдать при аналитических расчетах:

1. Титр вычисляют с точностью до 6-го знака после запятой, он должен иметь не менее 4-х значащих цифр.

2. Расчет содержания компонентов осуществляют с точностью, указанной прописи (граммы, сотые доли грамма, тысячные доли грамма и т.д.), но на1 знак больше, чем прописано, и в тех же единицах. Результат должен содержать не менее 2-х значащих цифр (отличных от нуля).

3. При расчетах используется округление результатов вычисления по математическим правилам, т.е. числа от 1 до 4-х отбрасываются, а от 5 до 9-ти величивают предыдущую цифру на единицу.

4. Расчет титра соответствия раствора трилона Б:

Если в методике используется 0,05 М раствор трилона Б, то эквивалентная масса определяемого вещества Э_м =М.м.

5. Если в методике используется 0,1 н раствор трилона Б, то эквивалентная масса определяемого вещества Э_м =М.м./2 , так как для трилона Б 0,05 М=0,1 н.

ЗАДАНИЕ к коллоквиуму

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СМЕСЕЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТИТРИМЕТРИЧЕСКИХ И РЕФРАКТОМЕТРИЧЕСКОГО МЕТОДОВ

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Обобщить и систематизировать знания по анализу сложных лекарственных форм. Усвоить особенности анализа многокомпонентных лекарственных форм методами рефрактометрии и титриметрии.

ВОПРОСЫ:

1. Приказы, регламентирующие деятельность провизора-аналитика в аптеке: № 214 "О контроле качества лекарственных форм, изготовляемых в аптеках», № 305 "О нормах отклонений, допустимых при приготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках».

2. Виды контроля качества экстемпоральных лекарственных форм: приемочный, органолептический, физический, химический, письменный, опросный контроль при отпуске. Как и кем осуществляются? Обязательные и выборочные виды контроля.

3. Титрованные растворы. Выражение концентраций титрованных растворов: молярность, нормальность, титр раствора, титр титранта по определяемому веществу.

4. Способы изготовления и определения коэффициента поправки титрованных растворов.

5. Рефрактометрия - характеристика метода. Показатель преломления, фактор прироста показателя преломления: определение понятий. Способы расчета содержания веществ в простых и сложных лекарственный формах. Применение в фарманализе.

6. Факторы, влияющие на величину показателя преломления в рефрактометрии. Стандартные условия определения.

7. Особенности рефрактометрического анализа лекарственных смесей: порошков, водных и спиртовых растворов и концентрации спирта.

8. Рефрактометрический анализ спиртовых растворов: спирта борного, салицилового, камфорного. Определение концентрации спирта в настойках.

9. Способы вычисления титров: соответствия (по определяемому веществу), условного, среднего ориентировочного (суммарного). Использование в фарманализе.

10. Определение качества лекарственных форм состава:

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Государственная фармакопея X издания. - М.: Медицина, 1968. . 719-720, 739, 831-848.

2. Государственная фармакопея XI издания. - М.: Медицина, 1990. - В. 2. - 61 -81.

3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993. - . Т. 1. - С. 301, 303, 345-346.

4. Максютина Н.П. и др. Методы анализа лекарств. — Киев: Здоровье, 984.-С. 208,215.

5. Справочник провизора-аналитика / Под ред. Д.С. Волоха. - Киев: Здоровье, 1989.-С. 17-19,45-51,66-74,75,77,94,98, 100, 102-104, 110, 126-129.

6. Кулешова М.И. и др. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. - М.: Медицина, 1989. - С. 10, 15-17, 37-38, 54-58, 121-123, 126, 175-176, 81-182, 195-199,205-207,210,216-218,221,238-240.

ЗАДАНИЕ

на самоподготовку к лабораторному занятию по теме:

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ПРИМЕНЕНИЕМ ФОТОЭЛЕКТРОКОЛОРИМЕТРИЧЕСКОГО

МЕТОДА

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Научиться определять содержание лекарственных средств в сложных лекарственных формах путем сочетания титриметрических и физико-химических методов анализа, в частности фотоэлектроколориметрии.

ВОПРОСЫ:

1. Фотоэлектроколориметрия: сущность и законы, лежащие в основе метода анализа.

2. Формулы расчета содержания веществ, определяемых фотоэлектроколориметрическим методом (в граммах и в %).

3. Применение фотоэлектроколориметрии при определении качества перечисленных лекарственных форм:

4. Реакции подлинности и методы количественного определения компонентов указанных лекарственных форм.

5. Особенности их анализа при совместном присутствии с другими лекарственными средствами.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1985. -С. 420-423, 546-560, 626-630.

2. Лабораторные работы но фармацевтической химии / Под ред. В.Г. Беликова. - М.: Высшая школа, 1989. - С. 306-308 (методика анализа "Антигриппина").

3. Кулешова М.И. и др. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. - М.: Медицина, 1989. - С. 167-170, 246, 82-83, 109-110, 112.

4. Справочник провизора - аналитика / Под ред. Д.С. Волоха и Н.П. Максютиной. - К.: Здоровье, 1989. - С. 51-56, 81-82.

Методика анализа лекарственной формы состава:

«Антигриппин»

Кислоты ацетилсалициловой 0,3

Кислоты аскорбиновой 0,1

Кальция лактата 0,2

Димедрола

Рутина по 0,02

Подлинность.

КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ: к 0,02 г лекарственной формы прибавляют 3 - 4 капли реактива Марки и слегка нагревают - появляется красное окрашивание.

ДИМЕДРОЛ: к 0,02 г порошка прибавляют 5-6 капель смеси концентрированных серной и азотной кислот (9:1) - появляется красное окрашивание, прибавляют 5-6 капель воды и 1 мл хлороформа, хлороформный слой окрашивается в фиолетовый цвет.

КАЛЬЦИЯ ЛАКТАТ: 0,01 г лек. формы растворяют в небольшом количестве воды, прибавляют 2 - 3 капли оксалата аммония - образуется белый осадок (ион кальция). К 0,03-0.05 г порошка прибавляют 2 мл воды, 3-4 капли разве­денной серной кислоты, по каплям раствор перманганата калия до фиолетового окрашивания жидкости и.нагревают до появления запаха ацетальдегида или почернения фильтровальной бумаги, смоченной реактивом Несслера.

КИСЛОТА АСКОРБИНОВАЯ: к 0,01 г порошка прибавляют 5 капель воды и 2-3 капли раствора нитрата серебра - образуется темный осадок.

РУТИН: к 0,05 г порошка прибавляют 5 капель раствора натрия гидроксида - появляется желтое окрашивание.

Количественное определение.

СУММА ВЕЩЕСТВ: АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ, АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТ И ДИМЕДРОЛА:

0,1 г лек. формы взбалтывают с 5 мл нейтрализованного по ф/ф этанола и титруют 0,1 н раствором натрия гидроксида до оранжево-красного окрашивания) (У₁)

КИСЛОТА АСКОРБИНОВАЯ:

К оттитрованной жидкости прибавляют 1 мл раствора крахмала и титруют 0,1 н. раствором йода до появления грязно-коричневого окрашивания. (У₂)

1 мл 0,1 н. раствора йода соответствует 0,0088 г аскорбиновой кислоты.

ДИМЕДРОЛ:

Массу половины порошка (0,32 г) растворяют в 5 - 10 мл воды, прибавляют 2 - 3 капли раствора бромфенолового синего, по каплям разбавленную уксусную кислоту до получения зеленовато-желтого окрашивания и титруют 0,1 н. раствором азотнокислого серебра до сине-фиолетового окрашивания осадка и раствора. (У₃)

1 мл 0,1 н. раствора азотнокислого серебра соответствует 0,02918 г димедрола.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА:

Содержание ацетилсалициловой кислоты рассчитывают по формуле:

формула

где: М - масса порошка, взятая на титрование суммы компонентов;

М₁ - масса порошка, взятая на титрование димедрола;

1 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида соответствует 0,01802 г ацетилсалициловой кислоты.

КАЛЬЦИЯ ЛАКТАТ:

К 0,2 г порошка прибавляют 10 мл аммиачного буферного раствора, 0,02 г индикаторной смеси кислотного хрома темно-синего и титруют 0,05 М раствором трилона Б до желтовато-зеленого окрашивания.

1 мл 0,05 М раствора трилона Б соответствует 0,01542 г кальция лактата.

РУТИН:

0,05 г лек. формы растворяют в мерной колбе ёмкостью 25 мл при нагревании на водяной бане в 15 мл этанола, после охлаждения доводят раствор до метки этанолом. К 1,6 мл полученного раствора прибавляют 0,5 мл 0,1 н. раствора гидроксида натрия и доводят до 10 мл этанолом. Измеряют оптическую плотность полученного раствора в кювете толщиной 1 см при 400 нм (А₁).

Параллельно проводят реакцию с 0,5 мл 0,02% стандартного раствора рутина и измеряют оптическую плотность (A_ст). Содержание рутина вычисляют по формуле:

формула

ЛИТЕРАТУРА:

Лабораторные работы по фармацевтической химии / Под ред. В.Г. Белико­ва. - М.: Высшая школа, 1989. - С. 306-308.

ЗАДАНИЕ

па самоподготовку к лабораторному занятию по теме:

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДА СПЕКТРОФОТОМЕТРИИ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

(Занятие 1)

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Научиться осуществлять идентификацию и определять чистоту лекарственных средств методом спектрофотометрии.

ВОПРОСЫ:

1. Объединенный закон светопоглощения Бугера-Ламберта-Бера, его формулировка и математическое выражение.

2. Сравнительная характеристика фотометрических методов: спектрофотометрии и фотоэлектроколориметрии.

3. Спектральные области: ультрафиолетовая, видимая, инфракрасная; соответствующие им интервалы длин волн.

4. Процессы, протекающие при поглощении или излучения энергии (электронные переходы, колебания или вращения молекул).

5. Параметры, характеризующие полосу поглощения в спектре (максимальное значение, волновое число, полуширина полосы).

6. Удельный и молярный показатели поглощения, формулы расчёта, и пересчета.

7. Укажите хромофорные и ауксохромные группы в химических формулах рутина, адреналина, фолиевой кислоты, левомицетина, рибофлавина.

8. Способы идентификации лекарственных средств методом спектрофотометрии (по спектрам стандартных образцов, по атласам стандартных спектров, по точкам экстремумов, с помощью вторых производных, по спектрофотометрическим константам).

9. Способы определения чистоты лекарственных средств при помощи спектрофотометрии (по появлению новых или смещению существующих максимумов абсорбции).

10. Схема образования примеси адреналона в адреналине, методика его определения.

11. Методика определения примеси люмифлавина в рибофлавине.

12. Определение поглощающих примесей в цианокобаламине, ретинола ацетате, бензилпенициллина калиевой соли, примеси кверцетина в рутине.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Государственная фармакопея, XI издание. Вып. I. - М.: Медицина, 1987. -С. 32-42.

2. Государственная фармакопея. X издание. - 1968. - С. 50, 64, 125, 219, 392, 588, 597, 599.

3. Арзамасцев А.П. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ. - М.: Медицина, 1981. - 176 с.

4. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1985. -С. 55-59, 139-144.

5. Пиняжко P.M., Каденюк Т.Г. Методы УФ-спектрофотометрии в фармацевтическом анализе. - Киев: Здоровье, 1976. - 88 с.

6. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии /Под ред. А.П. Арзамасцева. - М.: Медицина, 1987. - С. 11-21.

7. Лабораторные работы по фармацевтической химии / Под ред. В.Г. Беликова. - М.: Высшая школа, 1989. - С. 339-342.

8. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. П.Л. Сенова. - М.: Медицина, 1978. - С. 17-25.

СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРИМЕСЕЙ

(методики из фармакопейных статей)

Адреналина гидротартрат

Адреналон - оптическая плотность 0,05% раствора в 0,01 н растворе соляной кислоты при 310 нм в кювете с толщиной слоя 1 см не должна превышать 0,1.

(Адреналон является продуктом окисления и имеет розовую окраску).

Рутин

Кверцетин - измеряют оптическую плотность раствора рутина в абсолютном спирте при 2 длинах волн: 375 нм и 362,5 нм. Если отношение не

превышает 0,879, то препарат не содержит кверцетина, если превышает, то количество его определяют по формуле:

формула

Допускается кверцетина не более 5,0%.

Рибофлавин

Люмифлавин - навеску 0,025 г взбалтывают с 10 мл хлороформа (рибофлавин не растворяется в хлороформе), фильтруют, окраска не должна превышать окраски 10 мл эталонного раствора, приготовленного разбавлением 3 мл 0,1 н раствора дихромата калия до 1 л.

Определение поглощающих примесей

Бензилпенициллина калиевая соль.

Оптическая плотность 0,18% раствора препарата в кювете с толщиной слоя 1 см при длине волны 280 нм должна быть не более 0,18. Разность между оптическими плотностями при длинах волн 263 и 280 нм не менее 0,72.

Цианокобаламин.

Определяют оптическую плотность раствора, приготовленного для количественного определения в кювете с толщиной слоя 1 см при длинах волн 278, 361 и548нм.

Отношение должно быть от 3,0 до 3,4.

Отношение должно быть от 1,7 до 1,88. D

Ретинола ацетат.

Измеряют оптическую плотность раствора в абсолютном спирте при 300; 311,5; 326; 337 и 360 нм. Отношение оптической плотности при 300; 311,5; 387 и 360 нм к оптической плотности при 326 нм не должно отличаться от указанных в фармакопейной статье более чем на ±0,03.

(При длине волны 326 нм наблюдается поглощение ретинола, остальное -

примеси).

ЗАДАНИЕ

на самоподготовку к лабораторному занятию

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДА СПЕКТРОФОТОМЕТРИИ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

(Занятие 2)

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Научиться определять содержание действующих веществ в лекарственных средствах, в одно- и многокомпонентных лекарственных формах спектрофотометрическим методом.

ВОПРОСЫ:

1. Спектрофотометрические способы определения содержания лекарственных веществ.

2. Метод калибровочного графика: определение концентрации вещества по графику.

3. Расчет уравнения калибровочного графика методом наименьших квадратов. Физический смысл коэффициентов в уравнении, применение для расчета содержания веществ.

4. Определение концентрации по спектрофотометрическим константам - удельному и молярному показателям поглощения.

5. Применение дифференциальной фотометрии для анализа концентрированных растворов лекарственных веществ, расчет содержания с помощью фактора пересчета.

6. Определение содержания вещества по раствору стандартного образца - методом сравнения.

7. Пределы точности измерения величин оптической плотности (область наименьших ошибок).

8. Метод экстракционной фотометрии. Использование в анализе лекарственных средств.

7. Спектрофотометрическое титрование.

10. Количественное определение метилтестостерона (в таблетках), предпреднизолона и преднизона (в таблетках и мазях), производных бензодиазепина, рутина и цианокобаламина спектрофотометрическим методом.

11. Количественное определение компонентов сложных лекарственных смесей: дибазола с папаверином спектрофотометрическим методом.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Государственная фармакопея XI Вып. I.- М.: Медицина, 1987. С. 32 - 42, 199-207, 217-220.

2. Государственная фармакопея X. - М.: Медицина, 1968. - С. 219, 427, 560, 557, 558, 599.

3. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. А.П. Арзамасцева. - М.: Медицина, 1987. - С. 17-35.

4. Лабораторные работы по фармацевтической химии / Под ред. В.Г. Беликова. - М.: Высшая школа, 1989. - С. 339 - 342.

5. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. П.Л. Сенова. - М.: Медицина, 1978. - С. 26-39.

Спектрофотометрическое определение компонентов сложных лекарственных форм

Большой практический интерес представляет применение спектрофотометрии для анализа смесей веществ. Сложность выполнения таких анализов заключается в том, что спектры поглощения компонентов смеси перекрывают друг друга или совпадают.

Спектрофотометрическое определение их возможно при соблюдении следующих условий:

1. Компоненты лекарственной смеси не реагируют между собой и не образуют нового химического соединения.

2. Компоненты лекарственной смеси подчиняются закону Бугера – Ламберта - Бера в анализируемых концентрациях.

К. Фирордт впервые сформулировал и экспериментально подтвердил принцип аддитивности (суммирования) оптических плотностей смесей веществ, выполняющих указанные условия. В соответствии с этим принципом оптическая плотность смеси веществ равна сумме парциальных оптических плотностей, отвечающих поглощению света каждым из соединений и выражается уравнением Фирордта:

D = E₁×C₁×b + E₂×C₂×b + + Е_n×С_n×b

На использовании принципа аддитивности основаны практически все методы количественного спектрофотометрического анализа многокомпонентных смесей.

Выделение «аналитических» длин волн, т.е. длин волн, при которых проводят количественное определение для каждого компонента, становится затруднительным, поэтому при анализе смесей в качестве аналитических выбирают такие, при которых наблюдается максимальное отношение величин поглощения растворов препаратов.

Анализ таблеток папазола, имеющих состав:

Папаверина гидрохлорида

Дибазола гидрохлорида по 0,03

Папаверина гидрохлорид имеет максимум "поглощения при 250 нм, дибазола гидрохлорид при 270,нм в 0,01н растворе хлористоводородной кислоты.''' Определение содержания компонентов этой смеси веществ проводят спектрофотометрически по методу Фирордота, так как спектры их поглощения частично перекрываются, компоненты не реагируют между собой и подчиняются закону светопоглощения в прописанных концентрациях. Химические свойства папаверина и дибазола близки, поэтому объемными методами анализа невозможно определить содержание каждого вещества раздельно. Для спектрофотометрического определения необходимо знать или вычислить удельные показатели поглощения веществ, как в собственном максимуме, так и в максимуме второго компонента.

Для этого готовят две серии растворов исходных веществ папаверина (от 0,0001% до 0,0005%) и дибазола (от 0, 0004% до 0,002%) концентрации и измеряют оптические плотности растворов в двух максимумах поглощения, а именно: при 250 и 270 нм. По этим данным вычисляют константы - удельные показатели поглощения каждого вещества при двух значениях длин волн по формуле:

формула

Проводят статистическую обработку полученных значений:

1. проверяют однородность значений Е путем вычисления контрольного критерия;

2. вычисляют среднее арифметическое значение Е из однородных результатов и используют эти величины при расчетах количественного содержания

Для количественного определения готовят раствор (методику смотри ниже) и измеряют величины оптических плотностей для смеси веществ (таблеток). Оптическая плотность раствора смеси веществ в каждом максимуме описывается следующими уравнениями:

D_{250 λ1} = (E_1λ1 ×С₁+ E_2λ1×С₂)×

D_{250 λ2} = (E_1λ2 ×С₁+ E_2λ2×С₂)×

D_λ1 и D_λ2, - найденные экспериментально оптические плотности смеси двух веществ при 250 и 270 нм;

E_1λ1 и E_1λ2 удельные коэффициенты поглощения папаверина при разных длинах волн;

E_2λ1 и E_2λ2- удельные коэффициенты поглощения дибазола при разных длинах волн;

b — толщина слоя;

С₁ и С₂ - концентрации папаверина и дибазола.

Решают эту систему уравнений относительно концентрации исходных веществ: С₁ и С₂ в максимумах поглощения.

формулы

Определение проводят по методике: ,

0,0.5 г (точная навеска) порошка растертых таблеток помещают в мерную колбу емкостью 100 мл, добавляют 30 мл 0,01 н раствора хлороводородной кислоты, взбалтывают 5 минут и доводят объем до метки .0,01 н раствором хлороводородной, кислоты. Фильтруют, 4 мл фильтрата помещают в мерную колбу на 100 мл, доводят до метки тем же растворителем. Измеряют оптические плотности приготовленного раствора при 250 и 270 нм. Вычисляют концентрации папаверина и дибазола по приведенным выше формулам, используя предварительно установленные удельные показатели поглощения.

Содержание папаверина гидрохлорида и.дибазола гидрохлорида в таблетках рассчитывают по формулам:

формулы

Содержание каждого компонента в таблетках папазол должно находиться в пределах от 0,0255 до 0,0345 г.

ЗАДАНИЕ

на самоподготовку,к лабораторному занятию по теме:

СИСТЕМА И ПОРЯДОК СЕРТИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Усвоить организационную структуру и порядок сертификации лекарственных средств в нашей стране. Научиться осуществлять контроль качества готовых лекарственных форм и оформлять сертификат качества (аналитический паспорт).

ВОПРОСЫ.

1. Понятие и цели сертификации лекарственных средств.

2. Сертификация как механизм контроля качества фармацевтической продукции. Обязательная и добровольная сертификация.

3. Система, сертификации лекарственных средств в Системе сертификации ГОСТ Р: структура и участники.

4. Схемы сертификации лекарственных средств отечественного и импортного производства.

Задачи и функции испытательных центров по контролю качества лекарств.

5. Сертификат соответствия, декларация о соответствии и сертификат качества, протокол испытаний, аналитический паспорт - характеристика и содержание документов.

7. Доказатели качества таблеток: средняя масса, отклонения в массе отдельных таблеток, распадаемость, растворение, прочность на истирание, содержание талька, однородность дозирования, определение содержания лекарственных веществ, микробиологическая чистота.

8. Показатели качества инъекционных лекарственных форм: прозрачность, цветность, объем наполнения, испытание на механические включения, стерильность, токсичность, пирогенность, средняя масса сухих веществ для парентерального введения, однородность дозирования.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993. -Ч. 1. - С. 111-129,139-146.

2. Государственная фармакопея, XI издание. - В. 2. - С. 15-17, 140-143, 154-160, 182-185; 187-196.

3. Правила проведения сертификации лекарственных средств в Системе сертификации Госстандарта России от 24.05.2002 г..

4. Методическое пособие «Сертификация лекарственных средств в Российской Федерации».

ЗАДАНИЕ

на самоподготовку к лабораторному занятию по теме: .

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ (ДЖЕНЕРИКОВ). ОЦЕНКА МЕТОДОВ

КОЛИЧЕСТВЕННОГО АНАЛИЗА. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА

РЕЗУЛЬТАТОВ АНАЛИЗА

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Научиться определять качество воспроизведенных лекарственных препаратов. Научиться давать оценку метода количественного анализа после проведения статистической обработки результатов химического эксперимента.

ВОПРОСЫ:

1. Определение понятия «воспроизведенные», или генерические, препараты (дженерики).

2. Зависимость качества воспроизведенных препаратов от замены вспомогательных веществ, сырья и упаковки, чистоты действующих веществ.

3. Реакции подлинности и методы количественного определения ацетилсалициловой кислоты (аспирина), дротаверина гидрохлорида (но-шпы), левомицетина (хлорамфеникола), парацетамола (панадола).

4. Методы анализа левомицетина: йодометрия, перманганатометрия, куприметрия, косвенная йодометрия, нитритометрия, фотоэлектроколориметрия.

5. Статистическая обработка результатов химического эксперимента:

а) проверка однородности выборки. Исключение результатов, содержащих грубые ошибки;

б) проведение статистической обработки однородной выборки. Вычисление параметров: стандартное отклонение (случайная ошибка), дисперсия: (мера воспроизводимости), доверительный интервал, погрешность определения (относительная ошибка).

6. Определение качества лекарственных форм состава:

1. Раствора левомицетина 0,25%-10,0

Натрия хлорида 0,09

2. Раствора левомицетина 0,25% - 0,01

Кислоты борной 0,3

3. Левомицетина 3,0

Новокаина 1,0

Спирта этилового 70% до 100 мл

4. Растворы сульфацила-натрия

Стабилизированные 10%, 20%, 30%

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1985.

2. Государственная фармакопея XI изд. - 1987. - В. 1. - С. 200-211.

3. Приложения к методическим указаниям .

Воспроизведенные или генерическис препараты «дженерики» - это

«копии оригинальных лекарственных препаратов, производство и сбыт которых возможны по истечении срока действия патента, защищающего инновационный препарат».

В Кодексе общественного здравоохранения дано разъяснение по поводу «дженериков»: это препарат конкретного производителя, существенно схожий с оригинальным продуктом, представленный в той же лекарственной форме и имеющий тот же качественный и количественный состав активных ингредиентов и биоэквивалентность, как оригинальный продукт.

К «дженерикам» точно так же, как и к инновационным препаратам, применимы три требования: качество, эффективность и безопасность. Документация на них должна соответствовать следующим критериям: сертифицированное производство (соответствие GMP), контроль качества (аналитический паспорт; сертификат соответствия), инструкция по применению, маркировка; терапевти­ческая эквивалентность. Клинические испытания для них не обязательны, если терапевтическое действие активных ингредиентов известно, но требуется определение биоэквивалентности.

Методики анализа левомицетина

1. ЙОДОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕВОМИЦЕТИНА

(обратное титрование)

В колбу с притертой пробкой помещают 2 мл 0,25 % или 3 мл 0,15% раствора левомицетина, прибавляют 5 мл воды, 10 мл 10%) раствора едкого натра и кипятят на электроплитке до остатка 3-5 мл. К охлажденному раствору прибавляют 5 мл воды, 10 мл 0,02 н. раствора йода и оставляют в темном месте на 10 - 15 мин. Затем к смеси" прибавляют 5 мл 10% раствора йодида калия, 10-12 мл разведенной серной кислоты и выделившийся йод оттитровывают 0,02 н. раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал). Параллельно проводят контрольный опыт без кипячения раствора. Э = М.м./6 1 мл 0,02 н. раствора йода соответствует 0,001077 г левомицетина.

2. УСКОРЕННОЕ ЙОДОМЕТРИЧЕСКОЕ ТИТРОВАНИЕ К 2 мл 0,25% раствора левомицетина прибавляют 5 мл раствора натрия гидроксида, 2 мл 0,1 н. раствора йода и кипятят 3 - 4 мин. Охлаждают до комнатной температуры (обязательно), прибавляют 1 мл крахмала и 3-4 мл разведенной серной кислоты и титруют выделившийся йод 0,1 н раствором натрия тиосульфата. Э = М.м./8

Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 н. раствора тиосульфата натрия соответствует 0,004039 г левомицетина

3. ПЕРМАНГАНАТОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ К 2 мл 0,02 н. раствора калия перманганата прибавить 2 мл 0,25% раствора левомицетина,- 0,5 мл 2% раствора натрия гидроксида, смесь перемешивают в течение 30 сек. - 1 мин и добавляют 1 мл разведенной серной кислоты, 4 капли 5% раствора калия йодида. Выделившийся йод оттитровывают 0,02 н. раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания (индикатор - крахмал).

Параллельно проводят контрольный опыт. Содержание рассчитывают по формуле обратного титрования.

1 мл 0,02 н. раствора тиосульфата натрия соответствует 0,006462 г левомицетина.

Литература:

Федченко СБ. Определение левомицетина в 0,25% растворе // Фармация. -1985. - С. 65.

4. ВИДОИЗМЕНЕННАЯ МЕТОДИКА ПЕРМАНГАНАТОМЕТРИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ

(для лекарственных форм, содержащих левомицетин и борную кислоту).

К 2 мл 0,02 н. раствора калия пермангапата прибавляют 2 мл 10% раствора натрия гидроксида, смесь перемешивают в течение 0,5 - 1 мин, добавляют 1 мл разведенной серной кислоты и 0,5 мл 10% раствора калия йодида. Выделившийся йод оттитровывают 0,02 н. раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания (индикатор - крахмал).

Параллельно проводят контрольный опыт. Титр указан в методике № 3.

5. ЙОДОМЕТРИЧЕСКОЕ КОСВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

К 2 мл раствора прибавляют 5 мл воды, 0,5 мл 10% раствора натрия гидроксида и тотчас - 0,5 мл 5% раствора меди сульфата. Смесь перемешивают в течение 2 минут, фильтруют через небольшой ватный тампон (средней плотности, должен проходить в трубочку воронки на 1-1,5 см) и промывают водой 3 раза по 5 мл. К фильтрату добавляют разбавленную серную кислоту до его обесцвечивания. Затем добавляют 0,5 г калия йодида и оставляют на 2 минуты, закрыв колбу пробкой. Выделившийся йод титруют 0,01 н. раствором натрия тиосульфата до исчезновения синей окраски (индикатор - крахмал). Э = 2 М.м.

1 мл 0,01 и. раствора натрия тиосульфата соответствует 0,006462 г левомицетина.

Литература:

Максютина Н.П.. и др. Методы анализа лекарств. - Киев, 1984. - С. 129-130.

6. КУПРИМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

К 2 мл 0,2-0,25% или к 4 мл 0,1-0,15% раствора левомицетина прибавляют несколько крупинок (0,01 г) индикаторной смеси мурексида, 2 капли 10% едкого натра и медленно, по каплям титруют 0,01 н. раствором меди сульфата от фиолетового до коричнево-красного окрашивания, одинакового с окраской контрольного раствора.

Контрольный раствор: к 1-2 мл воды прибавляют индикаторную смесь мурексида, 2 капли 10% едкого натра и 1 каплю 0,01 н. раствора сульфата меди. Э = 2М.м.

1 мл 0, 01 н. раствора сульфата меди соответствует 0,012925 г левомицети-

на.

Определению лсвомицетина этим методом не мешают натрия хлорид, новокаин, дикаин, атропина сульфат. Мешают серная кислота, пилокарпина гидрохлорид.

Литература:

Максютина И.П. и др. Методы анализа лекарств. - Киев, 1984. - С. 129-130.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ ХИМИЧЕСКОГО ЭКСПЕРИМЕНТА

Статистическая обработка данных анализа позволяет проводить оценку и сравнение методик и изучаемых объектов (лекарственных средств).

«Выборка» - это совокупность эквивалентных результатов или, в нашем случае, ряд результатов анализа, полученных при параллельных определениях содержания лекарственных средств в однородной по составу пробе.

Результаты статистической обработки достоверны, если выборка однородна, т.е. результаты, в нее входящие, не отягощены грубыми ошибками.

1. ИСКЛЮЧЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ГРУБЫЕ ОШИБКИ при п<10 (где п — количество опытов)

1. Расположить полученные результаты в порядке возрастания (от меньшего к большему):

:Х|<х2<х3...<х„.

2. Определить размах варьирования "R" как разность между самым большим и самым малым значением:

R=|xi-xn

3. Вычислить контрольный критерий:

и т.д., в общем виде:

Выборка признается неоднородной, если хотя бы одно из вычисленных значений Q превышает табличное значение Q (р „), найденное для доверитель ной вероятности Р =95% или 99%. Смотри таблицу № 1 ГФ XI, Вып. 1, С. 248.

Результаты xj или х„, для которых вычисленное значение контрольного критерия больше, чем табличное Qn>Q (р п), отбрасываются и для полученной выборки уменьшенного объема выполняется новый цикл вычислений с целью проверки ее однородности.

II. ОДНОРОДНАЯ ВЫБОРКА

используется для вычисления статистических характеристик: 1. Среднее арифметическое:

- .V, +Х2 + Х, +... + X,,

2. Дисперсия - мера воспроизводимости результатов (определяется по числу степеней свободы f = п-1):)

(л-, - л-)2 + (х2 - х)2 + (х, -~У + ... 4- (.*„ ~xf

3. Случайная ошибка данного метода:

,У = 4¥

4. Стандартное отклонение среднего результата:

5. Доверительный интервал значений среднего результата:

- - S -КР, х ± Ах = х + -z—=^

Sx-t n

где, t(P,f) — табличное значение критерия Стыодента. Смотри таблицу № 2, ГФ-Х1,В. 1,С. 249.

6. Относительная погрешность метода (точность определения):

£--—.100%

ЗАДАНИЕ

к коллоквиуму по теме:

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ МЕТОДОВ АНАЛИЗА

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Обобщить и систематизировать знания по использованию физико-химических методов в анализе лекарственных форм. Усвоить особенности инструментальных видов анализа.

ВОПРОСЫ:

1. Применение фотометрических методов в анализе лекарственных средств.

2. Особенности структуры органических соединений, обусловливающих способность к поглощению электромагнитных колебаний (хромофорные и ауксохромные группы).

3. Способы идентификации лекарственных средств методом спектрофотометрии: удельный и молярный коэффициенты поглощения, спектр поглощения, максимум и минимум поглощения, волновое число, спектральные отношения.

4. Способы определения чистоты лекарственных средств методом спектрофотометрии: люмифлавина в рибофлавине, адренолона в адреналине, кверцетина в рутине, поглощающих примесей в бензилпенициллине калиевой соли, ретиноле ацетате, цианокобаламине.

5. Варианты количественного определения лекарственных средств: методом сравнения, калибровочного графика, по уравнению калибровочного графика, методом добавок, дифференциальным методом, по спектрофотометрическим константам.

6. Формула пересчета молярного и удельного показателей поглощения.

7. Применение фотометрии в анализе некоторых лекарственных средств: рибофлавина, кортизона ацетата, адреналина гидротартрата, рутина, цианокобаламина, ретинола ацетата по фармакопейным методикам.

8. Сравнительная характеристика снектрофогометрии и фотоэлектроколориметрии.

9. Применение физико-химических методов: флуорометрии, потенциометрии, поляриметрии, рефрактометрии, ВЭЖХ и ТСХ в анализе лекарственных средств. Константы методов, формулы расчета.

10.Статистическая обработка результатов химического эксперимента:

а) составление однородной выборки результатов путем исключения грубых ошибок;

б) определение среднего арифметического значения и воспроизводимости результатов;

г) определение случайной ошибки и стандартного отклонения среднего результата;

в) определение доверительного интервала значений и относительной погрешности метода.

11. Определение качества лекарственных форм состава:

Уметь выбрать оптимальную методику качественного и количественного анализа, написать уравнения реакций, лежащих в основе этих определений, написать формулы расчета содержания компонентов в этих лекарственных формах.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Ч. 1. - М.: Высшая школа, 1993.

1. Справочник провизора - аналитика / Под ред. Д.С. Волоха.- Киев: Здоровье, 1989.

2. Кулешова М.И. и др. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. - М.: Медицина, 1989.

4. Государственная фармакопея XI издания. - М.: Медицина, 1989. -Вып. 1.-С. 200-214.

5. Государственная фармакопея X издания. - М.: Медицина, 1968.

6. Лабораторные работы по фармацевтической химии / Под ред. В.Г. Беликова. - М.: Высшая школа, 1989. - С. 306-308, 339-342.

ЗАДАНИЕ

на самоподготовку к лабораторному занятию по теме:

АНАЛИЗ МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Научиться определять качество мягких лекарственных форм на примере мазей. Усвоить особенности анализа мягких лекарственных форм.

ВОПРОСЫ:

1. Фармакопейная характеристика лекарственной формы - "мазь".

2. Классификации мазей: по количеству действующих веществ, по свойствам мазевой основы, другие.

3. Способы выделения действующих веществ из мазевой основы: растворение или расплавление.

4. Способы взятия навески мази для выполнения количественного определения.

5. Определение однородности и размера частиц мазей (методики ГФ-Х и ГФ-Х1).

6. Определение подлинности и методы количественного анализа действующих веществ в лекарственных формах состава:

1. Мазь борная 1%, 2%

2. Мазь салициловая 2%, 5%

3.Мазь стрептоцидная 3%, 10%

4. Мазь сульфациловая 20%, 30%

5. Мазь пилокарпиновая 1%, 2%

6. Мазь фурацилиновая 0,2%

7. Формулы расчета количественного содержания действующих веществ в граммах и %.

8. Условия хранения и применения указанных выше лекарственных форм.

9. Фармакопейная характеристика мягкой лекарственной формы - суппозитории: разновидности, используемые основы, показатели качества.

10. Методики определения однородности, средней массы, температуры плавления или времени полной деформации, времени растворения суппозиториев.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Государственная Фармакопея X изд. - М.: Медицина, 1968 (фармакопейные статьи на указанные выше лекарственные формы). - С. 395, 719.

3. Государственная Фармакопея XI изд. - М., 1990. - Вып. 2. - С. 145-146.

3. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. А.П. Арзамасцева. - М.: Медицина, 1987. - С. 282-283.

3. Справочник провизора-аналитика / Под ред. Д.С. Волоха. - Киев: Здоровье, 1989.-С. 108-110.

4. Кулешова М.И. и др. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. - М.: Медицина, 1989. - С. 102, 127-128, 195-196, 217, 220, 1974 года издания. - С. 105, 142-144, 154, 187.

МЕТОДИКИ АНАЛИЗА МАЗИ БОРНОЙ

ПОДЛИННОСТЬ

К 0,5 г мази, помещенной в фарфоровую чашку, прибавляют 1 - 2 мл этанола и поджигают - спиртовой раствор горит пламенем с зеленой каймой

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Методика № 1

0,5 г борной мази отвешивают на пергаментной бумаге, помещают в колбочку, емкость 25 мл, приливают 2-3 мл воды, 2 мл глицерина и нагревают на водяной бане. Горячий раствор титруют 0,1 н. раствором натрия гидроксида раствором, добавив 6 - 7 капель фенолфталеина.

1 мл 0,1 н. раствора натрия гидроксида соответствует 0,006184 г борной кислоты.

Методика № 2

К 0,5 мази прибавляют 2-3 мл воды и нагревают на водяной бане до расплавления основы и растворения борной кислоты. После охлаждения добавляют 2 - 3 мл глицерина, нейтрализованного по фенолфталеину и титруют 0,1 н раствором натрия гидроксида до розового окрашивания. Затем добавляют еще 2-3 мл нейтрализованного глицерина и, если окраска исчезнет, снова титруют до розовой окраски.

Методика № 3

0,5 г мази взбалтывают с 2-3 мл эфира до растворения основы, прибавляют 2 мл воды, вновь взбалтывают до растворения препарата. Затем прибавляют 2 мл глицерина, нейтрализованного по фенолфталеину, и титруют 0,1 н. раствором натрия гидроксида до розового окрашивания водного слоя. После чего добавляют еще 2-3 мл нейтрализованного глицерина и, если окраска исчезнет, снова титруют до розовой окраски.

ЗАДАНИЕ

на самоподготовку к лабораторному занятию по теме:

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАЧЕСТВА ИЗОТОНИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: научиться определять качество лекарственных форм, содержащих изотонирующие вещества.

ВОПРОСЫ:

1.Требования, предъявляемые к качеству глазных капель и других изотонированных лекарственных форм: стабильность, изотоничность, отсутствие микробной загрязненности и механических включений.

2. Решение проблемы изотонирования растворов лекарственных веществ.

3. Особенности анализа изотонированных лекарственных форм.

4. Определение качества лекарственных форм состава:

5. Уравнения реакций подлинности и количественного определения компонентов указанных лекарственных смесей.

6. Расчет содержания компонентов изотонированных лекарственных форм.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993. - Т. 2.

2. Справочник провизора аналитика / Под. ред. Д.С. Волоха. - Киев: Здоровье, 1989. - С. 83-88.

3. Кулешова М.И. и др. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. - М.: Медицина, 1989. - С. 26-27, 71-72, 75-78, 95-97, 218-219.

ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ должны отвечать повышенным требованиям к качеству, а именно, должны быть:

1. Стерильными — то есть должны отсутствовать патогенные микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности. Достигается путём стерилизации готовых лекарственных форм; изготовления их в асептических условиях; применения при изготовлении воды для инъекций, стерильных буферных растворов. Для сохранения стерильности в процессе их использования добавляют антимикробные вещества, такие, как кислота борная, нипагин, нипазол, хлорбутанолгидрат и др.;

2. Стабильными - то есть сохранять постоянство состава. Достигается в результате применения боратных и фосфатных буферных растворов и стабилизаторов;

3. Изоточичными - то есть иметь осмотическое давление, соответствующее осмотическому давлению, создаваемому 0,9% раствором натрия хлорида (изотоническим раствором). Достигается путем добавления изотонирующих веществ, таких, как: натрия хлорид, натрия сульфат, борная кислота, глюкоза и др. Количество вещества, необходимого для изотонирования лекарственной формы, вычисляют с учетом изотонических эквивалентов действующих веществ;

4. Отсутствие механических примесей. - то есть отсутствие видимых невооруженным глазом посторонних примесей. Достигается путём фильтрования через бумажные или стеклянные фильтры.

1,9% раствор борной кислоты одновременно является изотонирующим веществом, стабилизатором и консервантом для солей алкалоидов и их синтетических заменителей.

При проведении контроля качества глазных капель необходимо определять содержание не только действующего вещества, но и изотонирующего компонента.

Анализ глазных капель

Пропись № 1: Раствор гоматропина гидробромида 0,25%; 0,5%; 1% - 10,0

Натрия хлорида 0,086; 0,082: 0,074.

Подлинность:

1. Гоматропин - к 5 каплям исследуемого раствора прибавляют 1 каплю раствора йода, образуется бурый осадок.

2. Бромид не может быть идентифицирован в присутствии натрия хлорида при помощи раствора серебра нитрата, поэтому для идентификации используются восстановительные свойства бромидов. При взаимодействии с сильными окислителями они образуют свободный бром (в отличие от хлоридов), поэтому:

к 2-3 каплям раствора добавляют 10 капель разведенной H₂SO₄, 10 капель хлороформа и 2 капли калия перманганата. При встряхивании хлороформный слой окрашивается в желтый цвет.

3) Хлориды - в раствор после определения бромидов прибавляют раствор КМnО₄ до сохранения розовой окраски водного слоя, после чего избыток перманганата калия удаляют добавлением раствора перекиси водорода до обесцвечивания. Затем приливают раствор AgNO₃ - выпадает белый творожистый осадок.

Количественное определение:

Гоматропина гидробромид - к 1 мл 0,25% или 0,5 мл 0,5% и 1% раствора прибавляют 5 мл нейтрализованной по фенолфталеину смеси спирта с хлороформом и титруют 0,01 н раствором натрия гидроксида.

Натрия хлорид - в 0,5 мл раствора титруют суммарно натрия хлорид и гоматропина гидробромид 0,1 н раствором AgNO₃ (по Фаянсу).

Содержание натрия хлорида рассчитывают по разности объёмов титрантов с учетом разности их концентраций (на титрование гоматропина гидробромида 0,01 н NaOH пойдет в 10 раз больше, чем 0,1 н AgNО₃ при определении в одинаковых навесках и при равенстве эквивалентных масс в обоих методах ) по формуле:

формула

где: Н — объем ЛФ, взятый на определение гоматропина (если навески разные - при анализе 0,25% раствора).

Содержание гоматропина гидробромида рассчитывают по формуле прямого титрования по объему гидроксида натрия.

Пропись № 2: Раствор пилокарпина гидрохлорида 1% - 10,0

Кислоты борной 0,2

Подлинность:

Пилокарпин — к 1 мл испытуемого раствора прибавляют разв. H2SO4, 5 ка­пель дихромата калия и 1 мл хлороформа, встряхивают, хлороформный слой окрашивается в сине-фиолетовый цвет.

Хлориды: проводят реакцию с AgNO₃ - выпадает белый творожистый осадок.

Борная кислота: выпаривают 1-2 мл раствора досуха в выпарительной чашке, добавляют этанол, поджигают - пламя приобретает зеленый цвет (борно-этиловый эфир).

Количественное определение:

Пилокарпина г\х определяют аргентометрически по Фаянсу. Титруют 1 мл глазных капель в уксуснокислой среде (разведенную уксусную кислоту добавляют до появления зеленовато-желтого окрашивания индикатора) 0,1 н раствором AgNO₃ по бромфеноловому синему до синего окрашивая осадка.

Борную кислоту титруют суммарно с пилокарпина гидрохлоридом по методике: к 0,5 мл раствора прибавляют 5 мл глицерина, предварительно нейтрализованного по фенолфталеину и титруют 0,1 н раствором натрия гидроксида до розового окрашивания.

Содержание борной кислоты вычисляют по разности объемов титрантов, которые в данном случае имеют одинаковую концентрацию, с учетом разности навесок (отличаются в 2 раза) и равенства эквивалентных масс пилокарпина гидрохлорида в обоих методах титрования, по формуле:

формула

РАСЧЕТ СОДЕРЖАНИЯ КОМПОНЕНТОВ В СЛОЖНЫХ ЛЕКФОРМАХ

В анализе сложных лекарственных форм довольно часто встречаются случаи определения содержания компонентов по разности объемов титрантов, так как определение содержания одного компонента в присутствии других доступными методами невозможно или трудоемко. В таких случаях один из ингредиентов титруют в сумме с другим, содержание которого определяют иным, специфическим методом. Содержание первого компонента рассчитывают по формуле:

Формула

V_Σ- объем титранта, пошедший на сумму веществ,

V₂ - объем титранта, затраченный на определение второго компонента,

Р - общая масса или объем лекарственной формы,

а - навеска.

Но для того чтобы вычитать объемы различных титрантов, нужно соблюдать 3 равенства:

1. равенство навесок,

2. равенство концентраций титрантов,

3. равенство эквивалентных масс определяемых веществ в используемыхметодах титрования.

Если в методиках анализа не соблюдается любое из этих равенств, то это должно найти отражение в формуле расчета, т.е. необходимо приведение к одинаковой навеске, концентрации титранта, эквиваленту путем корректировки объема титранта. При этом следует учитывать, что прямо пропорциональная зависимость существует между:

1) навеской и объемом титранта (чем больше навеска, тем больше объем титранта),

обратно пропорциональная между:

2. эквивалентной массой и объемом титранта (чем меньше эквивалентная масса, тем больший объем титранта идет на его титрование),

3. концентрацией и объемом титранта (чем больше концентрация титранта, тем меньший объем его пойдет на равные навески).

Пример: Натрия гидрокарбоната 0,3

Натрия тетрабората 0,3

Смесь используется в виде раствора или мази.

Титруют сумму этих солей 0,1 н раствором соляной кислоты по метиловому оранжевому. Затем оттитрованную жидкость кипятят 5 минут до удаления пузырьков газа (СО₂).

Мэкв= M.M./ 2 Добавляют глицерин, нейтрализованный по фенолфталеину, и титруют образовавшуюся в результате первого титрования борную кислоту 0,1 н раствором гидроксида натрия до розового окрашивания. Мэкв.= М.м.

Так как эквивалентная масса натрия тетрабората в алкалиметрии в 2 раза больше, чем в ацидиметрии, то и объем натрия гидроксида пойдет в 2 раза больше, следовательно:

Пример расчета содержания компонентов с учетом неравенства концентраций титрантов дан в анализе прописи № 1 (Гоматропин с натрия хлоридом) и с учетом неравенства навесок в прописи № 2 (Пилокарпин с борной кислотой).

ЗАДАНИЕ

самоподготовку к лабораторному занятию по теме:

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАЧЕСТВА СТАБИЛИЗИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: научиться определять качество растворов для инъекций, содержащих стабилизирующие вещества.

ВОПРОСЫ:

1. Требования, предъявляемые к качеству инъекционных растворов: стабильность, изотоничность, отсутствие микробной загрязненности и механических включений.

2. Проблема повышения стабильности растворов лекарственных веществ.

3. Вещества, используемые для стабилизирования инъекционных растворов.

4. Особенности анализа стабилизированных лекарственных форм, используемых в виде инъекций.

5. Состав, определение подлинности и количественного содержания стабилизаторов для растворов глюкозы и новокаина.

6. Определение качества лекарственных форм состава:

Растворы новокаина для инъекций с различными стабилизаторами

3. Стабилизатор для растворов глюкозы: Натрия хлорида 5,2 НС1 развед. (8,2-8,4%) -4,4 мл

Воды для инъекций до 1 л

5. Раствора тримекаина 0,25%-

10 мл Натрия хлорида 0,09

7. Уравнения реакций подлинности и количественного определения компонентов указанных смесей.

8. Особенности расчета содержания 0,1 н и разведенного растворов хлороводородной кислоты, входящей в состав стабилизаторов.

9. Определение механических включений в растворах для инъекций.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993. - Т. 2.

2. Справочник провизора-аналитика / Под ред. Д.С. Волоха. - Киев: Здоровье, 1989. - С. 90-95.

3. Кулешова М.И. и др. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках.-М.: Медицина, 1989.-С. 150-153, 165-166.

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА СТАБИЛИЗИРОВАННЫХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

К таким лекарственным формам относятся: растворы для инъекций и глазные капли.

Среди различных способов введения лекарственных средств в организм самым эффективным является парентеральное введение в виде инъекционных растворов. Требования, предъявляемые к качеству инъекционных растворов:

1. Стерильность - отсутствие патогенных микроорганизмов – достигается путем стерилизации или приготовления лекарственной формы в асептических условиях;

2. Апирогенность - отсутствие продуктов разложения белкового характера- достигается путем применения воды для инъекций, соответствующей требованиям ФС 42-2620-97;

3) Стабильность — способность сохранять постоянство состава в течение указанного срока хранения - достигается путем применения стабилизаторов, например: хлороводородной, лимонной и других кислот, натрия сульфита, натрия метабисульфита (Na2 S2O5);

4. Изотоничность - соответствие осмотическому давлению сывороткл крови, которое равно осмотическому давлению, создаваемому 0,9% раствором NaCl - достигается путем добавления в инъекционные растворы солей NaCl, NajSO4, ЭДагЭгОз, борной кислоты (Н3ВО3) с учетом их совместимости с лекарственными средствами. Применение изотонических растворов позволяет избежать резко выраженного чувства боли при парентеральном введении, а также таких явлений, как плазмолиз (сморщивание) и гемолиз (разрыв) эритроцитов;

5. Отсутствие механических включений. Под механическими включения ми подразумевают посторонние подвижные нерастворимые вещества, кроме пузырьков газа, случайно присутствующие в парентеральных растворах. Дости гается путем фильтрования приготовленных растворов. Контроль инъекционных растворов на механические включения осуществляется органолсптически:

- согласно инструкции РД 42-501-98, утвержденной Министерством здравоохранения, требования которой распространяются на инъекционные растворы всех групп лекарственных средств, включая инфузионные растворы, кровезаменители, препараты крови в ампулах, флаконах, бутылках, шприц-тюбиках из прозрачных материалов, изготовленных в заводских условиях, и согласно приказу № 214 - для лекарственных форм, изготовленных в аптеках.

Порядок проведения контроля инъекционных растворов на отсутствие механических включений

1. От каждой серии отбирают средние пробы в зависимости от объема:

• для серии, содержащей до 5000 ампул, - 3% или 100 штук

• для серии, содержащей более 5000 ампул, — не менее 300 штук

2. Контроль проводится просмотрщиком невооруженным глазом (без очков, зрение 1,0) в специальном аппарате как на черном, так и на белом фоне. Зона контроля должна быть освещена электрической матовой лампой или лампой дневного света.

3. Контроль осуществляется после переворачивания ампул или флаконов вверх дном, не взбалтывая, несколько раз, изменяя фон просмотра (черный и белый).

4. Допускается в инъекционных растворах не более 4% единиц (ампул, флаконов — 4 из 100), содержащих механические включения, а в инфузиопных растворах - не более 2% (к группе инфузионных растворов относятся инъекции онные растворы в бутылках, флаконах и других сосудах вместимостью 100 мл и выше; инъекционные растворы — до 100 мл).

В этом случае делается вывод, что контролируемые растворы практически свободны от механических включений.

5. Если обнаружены механические включения в большем количестве объектов, то контроль проводят на удвоенном количестве и в случае подтверждения результатов - всю серию (или партию) бракуют.

Лекарственные вещества, используемые для приготовления инъекционных растворов, должны отвечать требованиям ГФ и частных ФС. Некоторые вещества подвергают дополнительной очистке и выпускают высокой степенью чистоты, квалификации «годен для инъекций». Например:

• магния сульфат для инъекций должен быть свободен от марганца;

• гексаметилентетрамин должен быть свободен от аминов;

• глюкоза проверяется на пирогенность;

• кальция хлорид проверяется на растворимость в спирте и содержание солей Fe (111);

-эуфиллин должен иметь повышенное содержание этилендиамина (18-22% вместо 14-18%) и выдерживать дополнительное испытание на растворимость;

• кофеин-бензоат натрия - на отсутствие органических примесей;

• тиамина бромид для инъекций должен выдерживать дополнительные испытания на прозрачность и цветность и должен содержать не менее 99% вещества вместо 98% для приема внутрь.

Неорганические соли, применяемые в виде инъекционных растворов, такие, как калия и натрия хлориды, натрия гидрокарбонат, натрия ацетат, натрия бензоат, используются только высокой степени чистоты, марки «х.ч.» - химически чистый или «ч.д.а.» - чистый для анализа.

Анализ инъекционных растворов

1. Контроль стерильности осуществляется микробиологическим методом по методике ГФ XI в.2, с. 187.

2. Апирогенность определяется биологическим методом на кроликах по методике ГФ XI в.2, с. 183.

3. Стабильность и

4) изотоничность определяются химическими и физико-химическими методами.

Контроль качества растворов для инъекций должен охватывать все стадии их изготовления. Контроль инъекционных растворов проводят до и после стерилизации по показателям: внешний вид, величина рН, подлинность и количественное содержание, отсутствие механических включений. Согласно приказу № 214 «О контроле качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках» для осуществления химического контроля инъекционных растворов после сте­рилизации предусматривают отдельную порцию раствора 10-15 мл (пенициллиновый флакон), которую укупоривают так же, как и основную, и подвергают стерилизации.

1. Раствор новокаина стабилизированный для инъекций.

Пропись: Раствоцатовокаина 0,25%; 0,5%; 1%; 2% - 1000 мл

Стабилизируку(МЗ,1"^ раствором соляной кислоты (рН=3,8-4,5), добавляя его в количестве - 3 мл, 4 мл , 9 мл и 12 мл соответственно.

Подлинность:

1) Новокаин открывают по реакции образования азокрасителя после добавления разбавленной HCI, раствора NaNO2 и щелочного раствора -нафтола.

Появляется оранжевое окрашивание.

2. Связанную с новокаином НС1 невозможно подтвердить, т.к. мешает одноименная кислота стабилизатора.

3. Стабилизатор сильная кислота, поэтому его идентификацию можно провести по рН среды с помощью индикаторов: к 3 мл раствора прибавляют 1 каплю метилового красного - появляется розовое окрашивание, переходящее в желтое от прибавления 1 капли 0,1 н раствора NaOH.

Количественное определение:

Новокаин (нитритометрически).

Методика: к 2 мл 0,25% или 0,5% , 1 мл 1% иди 2% раствора прибавляют 3 мл воды, 1 мл раствора НО, 0,2 г калия бромида, 2 капли тропеолина 00 и 1 каплю метиленовой синий, титруют 0,02 н раствором NaNO2 до перехода фиолетовой окраски в голубую.

Хлороводородная кислота: к 20 мл раствора прибавляют 1 каплю раствора мстиленового красного и титруют 0,01 н раствором NaOH до желтого окрашивания.

Содержание 0,1 н раствора соляной кислоты вычисляют по формуле: у Кд,„,м»1ОООл<д Я «10 " '

где Н - объем раствора, взятый на титрование (навеска) = 20 мл, 10 - разница концентраций титранта и стабилизатора.

Формула расчетов основана на том, что определяют раствор соляной Кислоты 0,1 н концентрации, который с 0,1 н раствором натрия гидроксида реагирует в равных количествах, но для повышения точности титрования используют раствор 0,01н раствор NaOH (в 10 раз слабее). Поэтому если прописан 0,1 н раствор соляной кислоты, то наиболее простой способ расчета - это приведенный выше.

II. Раствор новокаина 5 или 10% - 1000 мл Используется в ЛОР практике и стабилизатором является:

/ Натрия метабисульфит 3,0

' 0,1 н раствор соляной кислоты 10 мл

Подлинность:

Новокаин и соляную кислоту определяют так же, как в предыдущей лекар­ственной форме.

Натрия метабисульфит: к раствору прибавляют разведенную НС1, нагревают до кипения. Образуется сернистый ангидрид - SO2, определяемый по запаху:

Na2S2O5+ 2НС1 ~> 2NaCl + 2SO2 + Н2О

Количественное определение:

Новокаин: к 1 мл 5% или 0,5 мл 10%) раствора прибавляют 5 мл воды, 2 мл разведенной соляной кислоты и кипятят 5-7 мин (для разложения метабисульфита и удаления SO2), т.к. он мешает нитритометрическому определению.

После охлаждения проводят определение так же, как и в предыдущей ме­тодике, но концентрация титранта используется 0,1 М (так как раствор ново­каина более концентрированный).

Натрия метабисульфит: к 2 мл раствора добавляют 2 мл воды и титруют 0,1 и раствором йода, индикатор- крахмал. (Используются восстановительные свинства S - -> S )

Na2S2O5 + h. -> 2Na2SO4 + 2NaI + SO3

Хлористоводородная кислота: как в предыдущей методике.

III. Раствор новокаина изотонический 0,25% или 0,5% - 100 мл

Состав: Новокаина 0,25 г или 0,5 г

0,1 н раствора НС1 0,3 или 0,4 мл

Натрия хлорида 0,85 или 0,81 г

Воды для инъекций до 100 мл

Подлинность:

При определении подлинности необходимо провести реакцию на Na (окрашивание пламени горелки на графитовой палочке) и остальные реакции из [ и II лекарственных форм.

Количественное определение:

Новокаин - нитритометрия по методике прописи 1: титруют 2 мл лекформы 0,02 н раствором нитрита натрия.

Хлороводородная кислота - нейтрализация: 10 мл лекформы титруют 0,02 н гидроксидом натрия до желтого окрашивания (индикатор — метиловый красный).

Натрия хлорид — к 1 мл лекарственной формы прибавляют 2 капли бром-фенолового синего, затем уксусную кислоту по каплям до желтого окрашивания и титруют 0,1 н раствором нитрата серебра до фиолетового окрашивания (аргентометрия по Фаянсу - титруются все хлориды, имеющиеся в прописи: и новокаина гидрохлорид, и натрия хлорид, и хлороводородная кислота).

Содержание натрия хлорида вычисляют по разности объемов титрантов с учетом разности навесок и концентраций титрантов:

VNaOIl VNaNO

так как Vn,iOh/50 - слишком мал, то его можно не учитывать.

IV. Растворы глюкозы для инъекций - 5, 10, 20 и 25% - 1000 мл Стабилизируют путем добавления стабилизатора следующего состава (в количестве 5% от прописанной массы (объема) независимо от концентрации):

Натрия хлорида 0,26 - 1000 мл 0,1 н соляной кислоты- 5 мл

Так как качественный состав стабилизатора такой же, как и в растворе новокаина III прописи, то и методика анализа и расчет его содержания аналогичны.

Количественное определение.

Глюкоза: определяют рефрактометрически и вычисляют по формуле через F - фактор прироста показателя преломления глюкозы. Сопутствующие ком­поненты не мешают вследствие малого содержания (0,026% NaCl)

Л' == —— -'■, где F = 0.00 L42 (без учета К0„ажнооти, так как это раствор глюкозы).

Для удобства работы заранее готовят стабилизатор для глюкозы по прописи:

Натрия хлорида 5,2

Кислоты хлороводородной разведенной 4,4 мл

Воды для инъекций до 1000 мл

Стабилизатор подвергается полному химическому контролю как ВАЗ.

В отличие от рассмотренных выше прописей, здесь используется разве­денная хлороводородная кислота с содержанием хлористого водорода (8,2%-8,4%) в среднем 8,3%.

Количественное определение:

Хлороводородная кислота - к 1 мл испытуемого раствора прибавляют 2 капли бромфенолового синего и титруют 0,01 н раствором натрия гидроксида до фиолетово-синего окрашивания.

Натрия хлорид - определяют в оттитрованном растворе аргентометрически В сумме с образовавшимся в результате первого титрования натрия хлоридом

НС1 + NaOH -> NaCl + Н2О

по методике: добавляют 5 капель хромата калия и титруют 0,1 н раствором AgNO3 до оранжевого окрашивания осадка.

Содержание разведенной хлороводородной кислоты вычисляют с использованием титра условного, принимая 8,3% раствор хлороводородной кислоты за 100%.

т ■*,,,„■ - ЮО 0,000365 100

8,3 8,3

Хиа_

Содержание натрия хлорида вычисляют по разности объемов титрантов с учетом их концентраций:

ЗАДАНИЕ

на самоподготовку к лабораторному занятию по теме: ЭКСПРЕСС-АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЙ: Приобрести навыки по контролю качества лекарствен­ных форм экспресс-методом на примере анализа порошков сложного состава.

ВОПРОСЫ:

I. Характеристика порошков как лекарственной формы.

1.' Кислоты аскорбиновой 0,05 Кислоты никотиновой 0,05 Глюкозы 0,25

3. Кофеина бензоата натрия 0,1 Кислоты ацетилсалициловой 0,25

5. Пиридоксина гидрохлорида 0,05 Кислоты аскорбиновой 0,05 Сахара 0,2

3. Рассчитать ориентировочный объем титранта, который должен затратиться на титрование каждого компонента. Учитывая полученные данные, определить размер колб и пипеток, которые необходимо использовать для титрования.

4. Нормы отклонений, допустимые при изготовлении лекарств и фасовке промышленной продукции в аптеке (приказ № 305). Расчет относительной ошибки определения.

5. Виды внутриаптечного контроля, их практическое выполнение (приказ №214).

6. Особенности осуществления контроля качества лекарств, изготовленных в аптеке, экспресс-методом.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Справочник провизора-аналитика / Под ред. Д.С. Волоха и Н.П. Максютиной. -Киев: Здоровье, 1989.

2. Кулешова М.И., Гусева Л.11., Савицкая O.K. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. - М: Медицина, 1989.

3. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. П.Л. Сенова. - М: Медицина, 1978.

4. Лабораторные работы по фармацевтической химии / Под ред. В.Г. Беликова. - М.: Высшая школа, 1989.

5. Приказ № 305 «Нормы допустимых отклонений при изготовлении лекарств и фасовке промышленной продукции в аптеке», 1997.

6. Приказ № 214 «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках», 1997.

ЗАДАНИЕ

на самоподготовку к итоговому занятию по теме:

ГОСУДАРСТВЕННАЯ СИСТЕМА СЕРТИФИКАЦИИ,

СТАНДАРТИЗАЦИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: усвоить организационную структуру создания и деятельности лекарственных средств, обеспечение их качества на всех этапах использования.

ВОПРОСЫ:

1. Государственная система контроля качества лекарственных средств.

2. Структура государственной контрольно-разрешительной системы.

3. Задачи государственной контрольно-разрешительной системы.

4. Виды государственного контроля качества лекарственных средств: предварительный, выборочный, арбитражный.

5. Виды внутриаптечиого контроля качества лекарственных средств и правила их проведения (приказ № 214).

6. Определение понятий: Государственный реестр лекарственных средств, регистрационный номер, регистрационное удостоверение.

7. Система добровольной сертификации систем качества ЛЕКСИСТЕМС и порядок добровольной сертификации лекарственных средств в РФ.

8. Стандартизация лекарственных средств - организационно-техническая основа управления качеством продукции. Понятие «стандартизация» и задачи стандартизации.

9. Определение понятия «стандарт», виды стандартов на лекарственные средства и сопутствующие материалы.

10. Стандартные образцы: категории, виды стандартных образцов и методы фармацевтического анализа, предусматривающие их использование.

11. Приказы, регламентирующие работу провизора-аналитика в аптеке: № 214, 305, 523, 376, 309, 377.

12. Фармакопейный и экспресс-анализ лекарственных форм. Сравнительная характеристика методов.

13. Этапы разработки и внедрения нового лекарственного средства в промышленное производство.

14. Критерии фармацевтического анализа: точность, избирательность, чувствительность, воспроизводимость, правильность, экспрессность.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Т. 1. - М.: Высшая школа, 1993.

2. ГФ XI. - М.: Медицина, В. 1, 1987.

3. Приказы, нормативная документация.

61