1.6.1 Механизм действия производных производных 1,4-бензодиазепина

Электрофизиологические исследования, проведенные в 60-70-е гг. XX в., показали, что бензодиазепины усиливают ГАМКергическую передачу в ЦНС (центральная нервная система). Механизм действия бензодиазепинов стал понятен после того, как в 1977 г. с помощью радиолигандного метода в головном мозге человека и животных были обнаружены места специфического связывания бензодиазепинов, так называемые бензодиазепиновые рецепторы (БД-рецепторы). В дальнейшем в экспериментах in vitro и in vivo была выявлена корреляция между способностью различных бензодиазепинов связываться с этими участками и их фармакологической активностью. Методами авторадиографии и электронной микроскопии было показано, что БД-рецепторы локализованы главным образом в синапсах ЦНС, преимущественно на постсинаптических мембранах. Показана гетерогенность БД-рецепторов, которые представлены в мозге млекопитающих по крайней мере двумя подтипами - БД₁ и БД₂.

После обнаружения мест специфического связывания бензодиазепинов начался поиск эндогенных соединений, взаимодействующих с БД-рецепторами, так называемых эндогенных лигандов. В качестве эндогенных лигандов БД-рецепторов рассматривается большое количество соединений: пептиды, пурины, никотинамид, гипоксантин, бета-карболины, ингибитор связывания диазепама (DBI) и др., однако окончательно природа эндогенного лиганда БД-рецепторов не выяснена.

В настоящее время считается, что бензодиазепины взаимодействуют со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами (являются агонистами этих рецепторов), входящими в состав постсинаптического ГАМКА-рецепторного комплекса в лимбической системе мозга, таламусе, гипоталамусе, восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга. Бензодиазепины повышают чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК), что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и угнетение межнейронной передачи в соответствующих отделах ЦНС [2].

Бензодиазепины обладают широким спектром фармакологического действия, включающим анксиолитическое, седативное, снотворное, миорелаксирующее, противосудорожное, амнестическое и др.

По особенностям клинического действия бензодиазепиновые анксиолитики можно разделить на 3 группы:

1) бензодиазепины с преобладанием анксиолитического действия (влияние на миндалевидный комплекс лимбической системы);

2) бензодиазепины с преобладанием снотворного действия (влияние на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса, гипоталамуса);

3) бензодиазепины с преобладанием противосудорожного действия (влияние на гиппокамп).

Выраженным анксиолитическим действием обладают феназепам (по анксиолитической активности превосходит многие бензодиазепины, в том числе диазепам), диазепам, лоразепам, алпразолам и др. Умеренно выражено анксиолитическое действие у хлордиазепоксида, бромазепама, гидазепама, клобазама, оксазепама и др.

Седативно-гипнотический эффект особенно выражен у нитразепама, флунитразепама, флуразепама, темазепама, триазолама, мидазолама, эстазолама и др. и они используются в основном как снотворные средства.

Противосудорожные свойства характерны для клоназепама, диазепама, а также (в меньшей степени) для нитразепама.

Миорелаксирующая активность характерна для диазепама, хлордиазепоксида, лоразепама, тетразепама и др.

Для некоторых анксиолитиков характерно выраженное анксиолитическое действие при относительно слабом миорелаксирующем и снотворном (тофизопам, медазепам и др.), в связи с чем они более удобны для применения в дневные часы (так называемые дневные транквилизаторы) [3,5].